[發(fā)明專利]N-單取代-a-羰基酰胺類化合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110042236.8
• 申請日: 2011-02-22
• 公開（公告）號: CN102153433A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許斌;邵俊;劉秉新;李貴飛
• 申請（專利權(quán)）人: 上海大學(xué)
• 主分類號: C07B41/06
• 分類號: C07B41/06;C07C235/78;C07C231/12;C07D213/75;C07D239/42
• 代理公司: 上海上大專利事務(wù)所(普通合伙) 31205
• 代理人: 陸聰明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種N-單取代-a-羰基酰胺類化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

a-羰基酰胺類化合物的骨架存在于許多天然產(chǎn)物中，由于其獨(dú)特的藥物和生理活性，近年來越來越受到有機(jī)化學(xué)家和藥物化學(xué)家們的關(guān)注。例如，胰凝乳蛋白酶中的有效成分?Bestatin?就含有這種骨架。而從璉霉菌中提取的?FK506?也含有a-羰基酰胺骨架，其作為一種新的免疫抑制劑在藥物化學(xué)研究中占據(jù)著很重要的地位。1897年德國BASF公司生產(chǎn)的合成含有a-羰基酰胺結(jié)構(gòu)的靛藍(lán)(Isatin)問世，由于其獨(dú)特的性質(zhì)而倍受關(guān)注，并以純度高、使用方便等優(yōu)點(diǎn)而迅速普及。時(shí)至今日，靛藍(lán)仍然作為一種重要的染料，被大量地應(yīng)用于印染、醫(yī)藥和食品工業(yè)中。

另一方面，帶有N-單取代的a-羰基酰胺類化合物在有機(jī)合成中也占有重要的地位，許多有生物活性的化合物中都帶有這類骨架。組織蛋白酶?K?(Cathepsin?K)?是一種存在廣泛的化合物，它的存在可使動(dòng)物骨骼中的膠原質(zhì)分解成粘多糖，阻礙骨骼的再生。由美國多個(gè)聯(lián)合小組共同報(bào)道的抑制這種組織蛋白酶的化合物?PTH?就含有N-單取代-a-羰基酰胺的骨架。從鏈霉菌中提取出的化合物?Chloropeptin?I?被證實(shí)對HIV-1病毒有抑制作用，該化合物也包含N-單取代-a-羰基酰胺的結(jié)構(gòu)。

由此可見，發(fā)展一種能高效合成N-單取代-a-羰基酰胺類化合物的方法，將具有重要的意義。此類化合物不僅自身具有潛在的生理活性，也是重要的有機(jī)合成中間體。

目前對N-單取代-a-羰基酰胺類化合物的合成主要有以下幾種方法，包括：

（一）從芳基酰氯與異腈出發(fā)，通過Ugi反應(yīng)構(gòu)建N-單取代-a-羰基酰胺類化合物的骨架。

此類反應(yīng)通常需要使用毒性較大的溶劑如苯等作為溶劑，或者需要苛刻的反應(yīng)條件，反應(yīng)產(chǎn)率不高。

（二）通過a-羰基苯乙酰氯或a-羰基苯乙酸與胺發(fā)生胺化反應(yīng)得到相應(yīng)的N-單取代-a-羰基酰胺類化合物。

這是比較常見的制備酰胺的方法，但是由于其原料來源不多，制備比較復(fù)雜，且反應(yīng)產(chǎn)率不高，在應(yīng)用時(shí)具有一定的局限性。

（三）使用SeO₂等氧化劑，將N-單取代酰胺類化合物a-位的亞甲基直接氧化成羰基；或利用光化學(xué)反應(yīng)，使用試劑Rose?Bengal(RB)?或?Tetraphenylporphen?(TPP)，將亞甲基直接轉(zhuǎn)化為羰基。

此類反應(yīng)通常需要使用毒性較大的氧化劑，如SeO₂，且反應(yīng)中需要當(dāng)量或者過量的氧化劑，或者反應(yīng)產(chǎn)率較低。

（四）通過過渡金屬催化的羰基化反應(yīng)構(gòu)建N-單取代-a-羰基酰胺類化合物骨架。

此類反應(yīng)通常需要使用過渡金屬及磷配體，試劑昂貴，對環(huán)境不友好，一氧化碳?xì)怏w的使用使反應(yīng)具有一定的危險(xiǎn)性，且反應(yīng)產(chǎn)率不高。

（五）將N-單取代-a-羥基酰胺類化合物a-位的羥基通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到相應(yīng)的羰基。

這類反應(yīng)應(yīng)用較廣，但原料合成較難，往往伴隨許多副反應(yīng)的發(fā)生，反應(yīng)產(chǎn)率較低。

（六）芳胺與末端炔烴在銅的催化下，通過發(fā)生串聯(lián)的氧化胺化及羰基化反應(yīng)，構(gòu)建N-單取代-a-羰基酰胺類化合物骨架。

此類反應(yīng)產(chǎn)率中等，但需要使用價(jià)格昂貴的末端炔烴。

綜上所述，制備N-單取代-a-羰基酰胺類化合物的方法有很多，但是這些反應(yīng)存在不少問題,如需要經(jīng)過比較冗長的合成步驟,對反應(yīng)底物的局限性較大，反應(yīng)產(chǎn)率較低，以及需使用昂貴、有毒的反應(yīng)試劑或反應(yīng)條件較為苛刻等等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種N-單取代-a-羰基酰胺類化合物。

本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的制備方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用的反應(yīng)機(jī)理為：

其中：R₁?=?H,?p-Cl,?p-OMe

R₂?=?n-Bu,?

R₃?=?o-Me,?m-Me,?p-Me,?o-OMe,?p-OMe,?p-NO₂,?p-Cl,p-Br,?m-Cl。

根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：

一種N-單取代-a-羰基苯乙酰胺類化合物結(jié)構(gòu)式為：