[發明專利]用于治療缺血性心血管疾病的制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110041921.9
• 申請日: 2011-02-21
• 公開（公告）號: CN102641294A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 顧麗婭;楊子江;顧茂健
• 申請（專利權）人: 楊子江
• 主分類號: A61K35/14
• 分類號: A61K35/14;A61K35/28;A61K35/12;A61P9/10;C12N5/0789;A61K38/18
• 代理公司: 上海旭誠知識產權代理有限公司 31220
• 代理人: 鄭立

技術領域

本發明涉及一種可以治療缺血性心血管疾病的制劑及其制備方法。

背景技術

心血管疾病是世界上致死率和發病率最高的疾病。根據2010年美國心臟學會的統計報告指出，2005年全世界大約有1750萬人死于各類心血管疾病，大約占死亡總人數的30％。預計到2020年，全球因心血管疾病死亡人數將達2500萬人。另據WHO的報告指出，在2006年到2015年的10年之間，中國在因心血管病及糖尿病而導致的收入損失將高達5580億美元。在2004年歐洲有430萬人死于各類心血管疾病，高達總死亡人數的48％。在各類心血管疾病中，動脈粥樣硬化所導致的血栓及血管堵塞是最常見和最重要的發病機理。在疾病初期，由活性氧激發的對低密度脂蛋白的修飾會逐漸導致血管內皮機能障礙。機體的免疫系統對此產生慢性炎癥并持續分泌富含T細胞，巨噬細胞，肥大細胞的白血球細胞群，并形成脂紋，纖維斑塊，粥樣斑塊，使血管腔狹窄并導致血流量減少。當最終粥樣斑塊破碎后，脫落的碎斑會導致血小板聚集并產生大規模的閉合性血栓及其他繼發性改變，包括由該動脈所供應養份的組織或器官的缺血或壞死。由動脈粥樣硬化所導致的缺血性心血管疾病主要包括有冠心病，中風，以及外周閉塞性動脈疾病。其中冠心病是世界上致死率最高的單項疾病，2005年全球有760萬人死于此病；全球每年的中風患者有1500萬人，并導致500萬人終身殘疾及570萬人死亡；在北美和歐洲有將近2700萬人患有各種程度的外周閉塞性動脈疾病，一項2003年的研究表明，全球有將近20％的成年人患有無癥狀的輕度外周閉塞性動脈疾病。盡管有保守鍛煉，化學藥物，和手術搭橋的傳統治療手段，大部分由動脈粥樣硬化所導致的缺血性心血管病患者依然無法獲得有效的治療，究其原因，主要是因為對保守治療和化學藥物的不敏感，以及身體或疾病條件而無法進行有效的手術搭橋等。

干細胞療法是近年來在治療癌癥和心血管疾病等領域最受人期待的新發展方向。從理論上講，干細胞可以用于各種疾病的治療，但其最適合的疾病主要是組織壞死性疾病如缺血引起的心肌壞死，退行性病變如帕金森綜合征，自體免疫性疾病如胰島素依賴型糖尿病等。尤其是其具有的促進血管再生和器官功能恢復的特殊功效，在心血管疾病的治療中有著巨大療效。

間充質干細胞(Mesenchymal?stem?cells，MSC)是來源于早期中胚層的一種具有多向分化潛能的成體干細胞。MSC理論上可分化為所有中胚層來源的細胞，例如內皮細胞、成骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、心肌細胞、神經細胞等，并且具有低免疫活性，同種異體移植不會產生免疫排斥。

MSC廣泛存在于全身結締組織和器官間質中，以骨髓組織中含量最為豐富，目前已有多項基礎和臨床研究發現MSC移植可明顯改善心肌梗死后的心功能，體內外對MSC參與的心血管組織的再生和修復的研究表明，MSC可分化為血管平滑肌細胞、周細胞和內皮細胞，這些細胞參與血管發育，包括血管發生(Vasculogenesis)和血管生成(Angiogenesis)作用；大鼠心肌梗死后移植MSC，5周后均可觀察到明顯的血管新生，而MSC促血管生成作用主要是通過刺激宿主源性的血管新生，部分則是通過分化為內皮細胞，進而參與血管的形成；MSC通過釋放血管源性生長因子，如血管內皮生長因子(VEGF)及成纖維細胞生長因子-2(FGF-2)等促進缺血部位血管的新生，改善局部微循環；同時，MSC也能分化為血管內皮細胞，加強血管生成的能力，增強缺血部位再灌注，從而減少心肌的凋亡，更有效地提高心功能。可見，MSC促血管生成作用的可能機制有：(1)MSC旁分泌生長因子促進血管的出芽和生長；(2)MSC原位分化為內皮細胞并摻入到新生血管中。

事實上，移植的MSC在參與缺血性心血管疾病的修復中分泌出的生長因子和細胞活素，可借由MSC在體外特定環境中所分泌的條件培養基中獲得，并完全可能將其應用于缺血性受損心血管及周邊組織的修復和再生，從而恢復缺血性壞死的心血管組織的相應功能。因此，MSC在體外人工環境中分泌的的生長因子和細胞活素在臨床上有巨大的潛力，可以作為干細胞療法的有效替代品或輔助藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種能夠有效的治療缺血性心血管疾病的制劑，用于克服現有藥物的不足，為臨床治療缺血性心血管疾病提供一種新的治療藥物。

上述缺血性心血管疾病主要指由于動脈粥樣硬化導致的血管阻塞類的疾病，具體包括：在冠狀動脈中產生粥狀硬化所引起的冠心病，心絞痛、心肌梗塞、心律失常。

本發明的目的還在于提供一種制備能夠有效的治療缺血性心血管疾病的制劑的方法，該方法步驟為：