[發(fā)明專利]一種制備埃博霉素D和B的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110038175.8
• 申請日: 2011-02-15
• 公開（公告）號: CN102633792A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設計）人: 馮鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 天津尚德藥緣科技有限公司
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06;C07D493/04;C07C47/21;C07C45/56;C07C57/03;C07C51/285
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技術領域

本發(fā)明屬于藥物技術領域，具體地說，涉及埃博霉素D和B的全合成制備方法，本發(fā)明提供的方法反應收率高，操作簡單，易于工業(yè)化。?

背景技術

埃博霉素A和B的發(fā)現(xiàn)是在20世紀90年代，Hofle及其同事最先從南非Zambesi河岸的泥土中找到一種黏細菌纖維素堆囊菌Sorangium?cellulosum(Myxococcales)菌株Soce90，從其培養(yǎng)物中分離提取了一種抗真菌活性的化合物并對其進行了性質(zhì)研究。1995年前后，Bollag等人發(fā)現(xiàn)埃博霉素是一種具有類似紫三醇的促微管蛋白聚合特性、在p-糖蛋白表達型的多藥耐藥性腫瘤細胞系中顯示很強的抗腫瘤活性，結(jié)構(gòu)新穎的抗細胞毒化合物。而且發(fā)現(xiàn)天然的埃博霉素的活性比紫杉醇強10到1000多倍，對紫杉醇及其它抗癌藥物有耐藥性的癌細胞也具有非常高的活性、水溶性比紫杉醇更好、便于配制和使用、結(jié)構(gòu)相對簡單、容易通過全合成得到、因此埃博霉素作為極具潛力的抗癌新藥，這一結(jié)果立即受到與靶點蛋白相關的結(jié)構(gòu)生物學、化學全合成、生物合成、藥劑與給藥系統(tǒng)、臨床前試驗與臨床試驗等領域廣泛的關注，而且每年都有大量的文獻報道與專利申請。?

到目前為止，全世界至少有七個埃博霉素藥物用于數(shù)十種癌癥的臨床I-III期實驗，用于治療非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌與前列腺癌等疾病。此外，還有大量的優(yōu)良潛在藥物在臨床前試驗中。這7個藥物包括：兩個天然化合物?epothilone?B(EPO906)和epothilone?D(KOS-862)，三個epothilone?B的半合成衍生物(BMS247550、BMS310705和ABJ879)和兩個全合成的類似物(KOS-1584、ZK-EPO)，另外至少有一個全合成的化合物(KOS-1803)即將進入臨床一期。2007年10月，BMS247550(又名Ixempra，ixabepilone)經(jīng)美國FDA批準由Bristol-Myer?Scripps公司推出上市。在這七個藥物中，除天然產(chǎn)物Epothilone?B和D在臨床實驗中對癌細胞殺傷的選擇性較差以外，其它化合物療效較為顯著，特別是針對多重耐藥腫瘤的治療效果遠遠超越紫杉醇。而全合成的化合物KOS-1584和ZK-EPO就療效而言似乎更有潛力。以KOS-1584為例，在臨床一期中病人病情非常嚴重，癌癥類型又多，起始用藥劑量過小等諸多不利的條件下，依然觀察到一定的有效率，預計在臨床二期實驗中其有效率會大幅度增長，目前KOS-1584正用于非小細胞肺癌的臨床二期試驗，眾所周知，肺癌是我國第一大癌癥殺手，而非小細胞肺癌占肺癌的85％，病人生存率非常低。至于即將進入全合成的化合物KOS-1803及相關系列化合物，在實驗中將所有實驗裸鼠身上的MX-1人類腫瘤完全地消除了，并且癌癥在停止用藥后的很長時間內(nèi)都沒有復發(fā)。?

幾種臨床試驗的埃博霉素化合物?

埃博霉素B內(nèi)酰胺衍生物Ixabepilone用于乳腺癌的治療，本品為注射劑。這是迄今第一個上市的埃博霉素衍生物。這種半合成的埃博霉素內(nèi)酰胺衍生物在II期臨床試驗中顯示了良好的抗腫瘤作用，尤其是對晚期同時接受阿霉素、紫杉醇、卡倍他濱治療的乳腺癌病人，Ixabepilone單獨用藥，客觀反應率能夠達到18％。Ixabepilone聯(lián)合用藥對于三陰(雌激素受體陰性、孕激素受體陰性和HER-2受體陰性)病人療效顯著。這種“三陰型”乳腺癌是一種獨特的亞型，由于缺少相應有效的治療選擇，這類乳腺癌病例尤其難治。Ixabepilone和卡倍他濱聯(lián)合用藥，治療以前接受過阿霉素和紫杉醇治療的晚期“三陰”乳腺癌病人，部分反應率達到23％。總共有126名病例，接受了Ixabepilone每三周40mg/m²，靜注給藥，最多18個周期的治療，獨立放射評價委員會(IRRC)和研究人員統(tǒng)計的客觀反應率分別為11.5％和18.3％。在所有的治療組別中，反應出現(xiàn)的中位時間為6.1周，反應持續(xù)的中位時間為5.3個月。病情無進展生存時間和總生存時間的中位數(shù)分別為3.1個月和8.6個月；6個月生存率為68.2％。紫杉醇的臨床應用，致使腫瘤細胞產(chǎn)生P-糖蛋白表達型的多藥耐藥性(MDR)，使得紫杉醇治療無效。Ixabepilone對該種細胞維持很大的細胞毒性，凡用紫杉醇治療無效的癌癥，Ixabepilone都表現(xiàn)出顯著的療效。?