[發明專利]一種雙功能抗血小板聚集藥物及其用途

有效

• 申請號: 201110034492.2
• 申請日: 2011-02-01
• 公開（公告）號: CN102617680A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 丁忠仁;胡亮;張思;杜洪光
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07H19/167
• 分類號: C07H19/167;A61K31/7076;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種抗血小板藥物及其在預防和治療動脈血栓性疾病中的應用。

背景技術

隨著生活水平的提高，中風、冠心病等動脈血栓性疾病已成為威脅我國和發達國家人民健康的頭號殺手。研究顯示，?血小板異常激活引起的血管內血栓形成是動脈血栓性疾病冠心病和中風的病理基礎，故抑制血小板激活的抗血小板藥成為預防與治療這類疾病的主要手段。有關研究表明了抗血小板藥對冠心病和中風的療效是肯定的，但實踐顯示，冠心病和中風的治療效果仍未盡如人意。目前臨床上廣泛應用的抗血小板藥包括有環氧化酶抑制劑，如阿司匹林，噻吩吡啶類P2Y₁₂受體拮抗劑，如氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷（prasugrel）、血小板纖維蛋白原受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑。但上述藥物或具有胃腸道毒性，或具有出血傾向等副作用，且在臨床應用中有耐受和抵抗現象，故，上述存在的缺陷局限了它們的應用。更重要的是，這些藥物都是通過單一的機制抑制血小板激活，因此具有對抗單一的血小板激動劑的局限性。臨床上多把不同作用機制的抗血小板藥二聯或三聯應用，用于達到增加療效、降低副作用的臨床效果。綜上,?對心腦血管血栓性疾病的防治顯得十分重要。迄今為止，尚無有關同時具有P2Y₁₂受體拮抗和磷酸二酯酶抑制雙重功能的藥物報道。

發明內容

本發明的目的是為克服現有技術的缺陷，提供一種具有雙功能抗血小板藥物，具體涉及一種雙功能抗血小板聚集藥物及其用途。本發明的抗血小板藥物同時具有P2Y₁₂受體拮抗和磷酸二酯酶抑制雙重活性。

具體而言，本發明的雙功能抗血小板聚集藥物（簡稱BF061），其具有式（Ⅰ）的結構，其化學式為：C₂₀H₂₅N₅O₄S，分子量為：431.51

（Ⅰ）

本發明的式（Ⅰ）化合物BF061進行了體外體內試驗，結果表明，本發明的式（Ⅰ）化合物BF061同時具有P2Y₁₂受體拮抗和磷酸二酯酶抑制雙重活性；本發明的BF061對于多種激動劑誘導的血小板聚集具有良好的抑制效果；小鼠體內動脈血栓模型實驗結果表明該BF061具有顯著的與氯吡格雷相似的抗血栓活性，而出血副作用不明顯。

（1）對BF061的抗磷酸二酯酶活性進行研究，結果表明：BF061?10μM對血小板磷酸二酯酶活性的抑制率為6.7?±?1.2％，30μM對磷酸二酯酶活性的抑制率為24.9?±?0.8％，100μM對磷酸二酯酶活性的抑制率為53.3?±?2.0％，明顯高于3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX，非特異性磷酸二酯酶抑制劑)?100?μM對磷酸二酯酶活性的抑制率?33.3?±?3.3％。與之相比，坎格雷洛（Cangrelor，新一代P2Y12受體拮抗劑）100?nM對磷酸二酯酶活性無抑制效果（如表1所示）。

（2）對BF061的P2Y₁₂受體拮抗作用進行研究，結果表明：BF061?30?μM時將P2Y₁₂受體與其配體ADP之間的結合力由76.7?±?1.3?pN降至51?.2?±?1.4?pN，與坎格雷洛100nM時的拮抗作用相似，坎格雷洛100?nM時將P2Y₁₂受體與其配體ADP之間的結合力由74.9?±?0.7?pN降至44.6?±?0.9?pN。與之相比，MRS2179（P2Y₁受體拮抗劑）在300?nM時則對P2Y12受體與其配體ADP之間的結合力無明顯影響，其結合力僅由82.6?±?1.5?pN變為84.1?±?1.4?pN（如表2所示）。

（3）對BF061對ADP誘導的人血小板聚集的抑制效果進行研究，結果表明：BF061濃度依賴性抑制ADP?10uM誘導的人血小板聚集，其IC50為3.2?±1.5?μM。(如表3所示)。

（4）對BF061?10μM對其他多種激動劑誘導的人血小板聚集的抑制效果進行研究，結果表明：10μM時BF061可完全抑制U46619?1μM,花生四烯酸?0.5mM誘導的血小板聚集，對膠原2μM誘導的血小板聚集的抑制率為90％（如表4所示）。