[發明專利]一種去除抗生素依替米星藥液中二價金屬離子的方法

有效

• 申請號: 201110034433.5
• 申請日: 2011-01-31
• 公開（公告）號: CN102146104A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 蔡邦肖;夏仙兵;封成軍;胡東輝
• 申請（專利權）人: 常州方圓制藥有限公司;浙江司大膜工程有限公司
• 主分類號: C07H15/224
• 分類號: C07H15/224;C07H1/06;B01D61/14
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及膜分離制藥領域，涉及一種納濾分離技術，特別是涉及一種利用納濾分離技術去除抗生素依替米星藥液中二價金屬離子(Zn²⁺、Co²⁺)的方法。

背景技術

一種合成類抗生素類原料藥依替米星P1，為兩種抗生素藥的統稱，即：3，2’，6’-三(N-乙酰)慶大霉素C₁a和3，2’，6’-三(N-乙酰)西索米星，依替米星P1在高溫作用下易發生降解，其合成過程中需添加醋酸酐、醋酸鹽(或其他酸酐、鹽)等催化劑進行催化得到。現有的依替米星P1合成大多添加醋酸鋅或醋酸鈷，其典型合成路線如下三式：

(1)式為3，2’，6’-三(N-乙酰)慶大霉素C₁a的典型合成路線

(2)式為3，2’，6’-三(N-乙酰)西索米星的典型合成路線

(3)式為依替米星P1合成路線的一個實例

因而，合成的依替米星P1藥液中，不可避免的引入了二價金屬鹽。傳統方法去除抗生素依替米星P1藥液中雜質二價金屬離子主要采用離子交換樹脂法，利用酸性陽離子交換樹脂在溶液中離解產生的H⁺與藥液中Zn²⁺、Co²⁺交換，吸附去除Zn²⁺、Co²⁺。但樹脂吸附、再生過程始終存在工藝繁瑣復雜、勞動強度大、酸堿化學試劑消耗量大、環境污染嚴重以及生產成本居高不下等技術難題。

納濾屬于壓力驅動的一種新型液體分離技術，為物理分離方法。通常，納濾分離過程是：利用電能驅動供料泵，將含金屬離子的水溶液送入膜組件內，其中的二價金屬離子被膜截留，甚至一價的金屬離子也部分被膜截留，而水透過膜。將納濾方法應用于藥液的純化過程時，由于膜對離子具有選擇透過性且分離過程無相變發生，因此能耗低，且不會產生熱變化而造成藥液有效成分的損失。膜分離方法也被認為是分離、純化、濃縮技術領域最具發展前景的技術之一，在制藥工業領域的應用，特別是在抗生素藥物的純化和濃縮方面的應用，具有十分廣闊的前景。

申請人采用電滲析除鹽、納濾濃縮的集成膜工藝進行了純化、濃縮類甜菜堿藥液的研究[“類甜菜堿藥液膜分離工藝研究”(Study?of?membraneseparation?processes?of?a?betaine-like?medicinal?solution)，蔡邦肖，《脫鹽》(《Desalination》)，191：432～437，2006]。結果表明，電滲析和納濾的集成工藝對鹽的去除率高，藥效成分沒有損失。該法技術先進，工藝可行，可應用于工業生產。

申請人對螺旋霉素發酵液進行的多種不同性能聚酰胺納濾膜的分離濃縮實驗研究[“納濾膜技術在螺旋霉素生產中應用初探”，蔡邦肖，《膜科學與技術》，19(5)：55～57，1999]表明：納濾膜技術應用于螺旋霉素發酵液的分離濃縮，得率高，具有一定的工業應用價值。

據《中國抗生素雜志》[25(5)：346～347、352，2000，作者：周永榮、楊亞勇)]中“納濾膜在硫酸多粘菌素E濃縮與純化中的應用”一文報道，將納濾膜技術替代原有真空薄膜蒸發器和樹脂除雜方法，在低溫狀態下，將硫酸多粘菌素E樹脂解析液進行純化和濃縮，可降低能耗，提高產品收率和成品質量。

孫玫、甘士喜、尹德芳、劉海燕、楊衛東在“納濾膜技術在泰樂星提煉過程中的應用”[《中國抗生素雜志》，25(3)：172～174，2000]一文中，應用納濾膜技術替代薄膜濃縮工藝提煉獸藥泰樂星藥液，減少了原有工藝因高溫造成的產品損失，產品收率和質量明顯提高，納濾濃縮費用僅為原有工藝的6％～8％。

韓少卿、葉驥、薛強、彭奇均在“超濾和納濾膜分離技術提取螺旋霉素”[《中國抗生素雜志》，30(1)：52～55，2005]一文報道，采用孔徑為0.22μm的微濾膜過濾，再用切割分子量(MWCO)為5,000的卷式芳香聚酰胺超濾膜處理料液，最后用MWCO為800的卷式芳香聚酰胺納濾膜對料液進行處理，料液中的螺旋霉素濃度提高了2％。與傳統溶媒工藝比較，應用膜分離技術提取螺旋霉素可大量節約生產成本。

據《化工學報》[56(4)：738～743，2005，作者：李杰妹、周培艷、王亞卿、趙仁興]中“應用膜分離技術改進林可霉素提煉工藝”一文的研究表明：在混合醇萃取前，應用板框過濾、超濾和納濾組合膜技術對林可霉素發酵液進行提純和濃縮，可有效提高后續工序萃取效率及產品收率。