[發(fā)明專利]用于制備2H-色烯的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110032495.2
• 申請日: 2006-02-10
• 公開（公告）號(hào): CN102079727A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彼得·施內(nèi)德;徹奧拜·塔赫塔奧伊
• 申請（專利權(quán)）人: 阿皮德公開股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/49
• 分類號(hào): C07D239/49;C07D405/06
• 代理公司: 中國商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 11234
• 代理人: 萬學(xué)堂;曾海艷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備式I的化合物(Iclaprim)的新方法，涉及二氫葉酸還原酶抑制劑，

并涉及該步驟中的重要中間體。

發(fā)明背景

式I的化合物具有重要的抗菌特性。該化合物可用于控制或預(yù)防哺乳動(dòng)物(人類以及非人類)的感染性疾病。特別地，其顯示出顯著的抗菌活性，甚至能夠?qū)苟喾N抗菌素的格蘭氏陽性株以及抗機(jī)會(huì)病原體(例如肺炎肺囊蟲)。該化合物還可以與已知的抗菌活性物質(zhì)共同給藥，并對(duì)其中的某些表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。

一般的組合搭配是，例如磺酰胺或其他酶抑制劑，其涉及葉酸生物合成，例如蝶啶衍生物。

US?5,773,446A和專利申請PCT/EP?2004/008682描述了以昂貴的起始原料合成化合物I，并且合成的最終步驟難以控制。

因此，需要一種制備式I的化合物的方法，其要求具有更高的總產(chǎn)量、更少量的可分離的中間體。該方法的目標(biāo)是所有分離的中間體為晶體，且無需進(jìn)行色譜分離。此外，該步驟允許以普通的中間體和便宜的原材料來合成與式I有關(guān)的化合物。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供一種以式6和式12的中間體為原材料制備式I的化合物的方法。

式3的中間體是從容易獲得的原材料1經(jīng)過3步合成的(流程1)。按照R.J.Griffin等，J.Chem.Soc.Perkin?Trans?I，1811(1992)的方法對(duì)1的二胺嘧啶取代基進(jìn)行選擇性保護(hù)形成式2的化合物，隨后甲酰化得到式3的化合物(流程1)。

流程1：

流程2描述了得到式3的化合物的另一條路線。式4的化合物在二胺嘧啶基保護(hù)得到式5的化合物，隨后羰化5得到結(jié)構(gòu)3的中間體(流程2)。

流程2：

式3的化合物通過選擇性脫甲基轉(zhuǎn)換得到式6的關(guān)鍵中間體(流程3)。

流程3：

結(jié)構(gòu)6的化合物經(jīng)苯酚保護(hù)(7)后與酮8縮合形成式9的化合物。如流程4所示，還原為結(jié)構(gòu)10的化合物，并進(jìn)行酸或鈀催化環(huán)化(取決于保護(hù)基)得到式11的化合物。

流程4：

另外，結(jié)構(gòu)2的化合物?；玫浇Y(jié)構(gòu)12的化合物，然后選擇性脫甲基得到結(jié)構(gòu)13的化合物，并與式14的化合物反應(yīng)得到式15的化合物(流程5)。

流程5：

式17的化合物可以通過式2的化合物與式16的化合物酰化合成、或者通過式12的化合物與式14的化合物反應(yīng)合成。式17的化合物使用碘化鈉選擇性脫甲基得到得到式18的化合物，然后環(huán)化得到式15的化合物(流程6)。

流程6：

如流程7所述，式15的化合物還原為式19的化合物，然后轉(zhuǎn)化為式11的化合物。

流程7：

如流程8所述，式11的化合物脫保護(hù)得到式I的目標(biāo)化合物。

流程8：

式I的化合物為堿性，如果需要，可與酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。適當(dāng)?shù)乃崾?，例如鹽酸、馬來酸、琥珀酸、L(+)-乳酸、DL-乳酸、羥基乙酸、1-羥基-萘-2-羧酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸。更優(yōu)選羧酸。

發(fā)明的詳細(xì)說明

本發(fā)明的方法相對(duì)于US?5,773,446和專利申請PCT/EP?2004/008682所描述的目前合成式I的化合物的方法提供了許多優(yōu)點(diǎn)和改進(jìn)。式1、8和14相應(yīng)的起始原料可以從市場上大量購得，然后式16的化合物可以以式14的化合物和丙二酸為原料，根據(jù)參考文獻(xiàn)，如Z.Ma等，Tetrahedron：Asymmetry?6(6)，883(1997)，的方法來制備。