[發明專利]救必應酸衍生物、合成方法及其在制備防治心血管疾病的藥物中的應用

無效

• 申請號: 201110030007.4
• 申請日: 2011-01-28
• 公開（公告）號: CN102140126A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發明（設計）人: 趙全成;赫玉芳;南敏倫;陳聲武;趙昱瑋;王蓮萍
• 申請（專利權）人: 趙全成
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P9/10;A61P9/06;A61P3/06
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技術領域

本發明涉及一種從天然中藥中獲得的救必應酸的衍生物制備方法，確切的說是一種以中藥提取化學成分救必應酸為先導化合物，制備19α-琥珀酰基-救必應酸、3β，19α-二琥珀酰基-救必應酸及相應的鹽，所述鹽是藥學上可以接受的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、其他有機堿鹽等。藥效學實驗證明，具有防治心血管疾病及調血脂作用，屬于醫藥領域。

背景技術

救必應酸是從中藥救必應(Ilicis?routundae?cortex)中經提取、純化、分離、堿降解而獲得的一種五環三萜類化合物。我們的研究已經證明了救必應酸具有預防和治療心腦血管疾病的藥理活性(專利公開號：CN101856357A)，同時具有降血脂等藥理作用(專利公開號：CN101849950A)。但是救必應酸在水中溶解度較小，生物利用度不高，因此將救必應酸轉化成一種具有較強的生物利用度的化合物，具有很大的開發價值。所以我們以救必應酸為先導化合物，以琥珀酸酐為原料，在堿性介質中合成制備了救必應酸衍生物，衍生物再用堿溶液反應生成19α-琥珀酰基-救必應酸的鹽及3β，19α-二琥珀酰基-救必應酸的鹽，鹽是藥學上可以接受的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、其他有機堿鹽等。從而改善了再水中的溶解性，增強了其生理活性。

對救必應酸琥珀酰基鹽的衍生物藥效學研究表明，其具有改善心肌缺血；減輕心肌損傷程度，減小心肌梗塞面積；降低血液粘度，改善血液流變性，抗心律失常和增強耐缺氧能力等作用，并具有降低血清膽固醇和調血脂作用。已有文獻報道了一些五環三萜類化合物，如熊果酸、齊墩果酸等也具有降血脂及抗心血管疾病活性(中國醫院藥學雜志，2009年，6期，2031-2033；中國野生植物資源，7-10)，本發明的目的在于對救必應酸化合物進行結構改造，制備救必應酸琥珀酰基鹽衍生物，以期尋找具有防治心血管疾病及降血脂作用五環三萜類衍生物。

在本發明完成之前，還沒有文獻報道救必應酸的鹽衍生物具有防治心血管疾病及降血脂作用的報道，也未發現救必應酸鹽衍生物在制備防治心血管疾病及降血脂作用藥物應用的報道。

發明內容

本發明在于提供一種以救必應酸為先導化合物，以琥珀酸酐為原料在堿性介質中合成制備救必應酸衍生物，可以生成19α-琥珀酰基-救必應酸及3β，19α-二琥珀酰基-救必應酸，19α-琥珀酰基-救必應酸再與堿溶液反應生成相應的二鹽衍生物，3β，19α-二琥珀酰基-救必應酸再與堿溶液反應生成相應的三鹽衍生物，鹽是藥學上可以接受的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、其他有機堿鹽等。具有防治心血管疾病及調血脂的作用。

本發明的目的是通過以下技術方案得以實現：

一種具有防治心血管疾病及調血脂作用的救必應酸衍生物，其結?構式如下：

其中：R₁為鈉、鉀、銨及其他藥學可接受的無機鹽和有機鹽，R₂為；琥珀酰基，R₃為氧或琥珀酰基。

如上所述的一種具有防治心血管疾病及調血脂作用的救必應酸衍生物由以下方法得到：

1、乙醇提取中藥救必應(Ilicis?routundae?cortex)，經純化、分離、堿降解而獲得的救必應酸。

2、救必應酸與等摩爾的琥珀酸酐在吡啶中常壓110℃攪拌反應，反應結束后，將反應液倒入冰水中，用鹽酸調PH值，過濾，水洗滌固體物，重結晶、干燥，得19α-琥珀酰基-救必應酸。

3、救必應酸與5-8倍摩爾的琥珀酸酐在吡啶中常壓110℃攪拌反應，反應結束后，將反應液倒入冰水中，用鹽酸調PH值，過濾，水洗滌固體物，重結晶、干燥，得3β，19α-二琥珀酰基-救必應酸。

4、化合物19α-琥珀酰基-救必應酸，溶解于乙酸乙酯中，加2倍摩爾數氫氧化鈉溶液，反應，過濾，得到粗品，經過重結晶得到純品19α-二琥珀酰基-救必應酸二鈉鹽。

5、化合物3β，19α-二琥珀酰基-救必應酸溶解于乙酸乙酯中，加3倍摩爾數的氫氧化鈉溶液，反應，過濾，得到粗品，經過重結晶得到純品3β，19α-二琥珀酰基-救必應酸三鈉鹽。

以上所述的19α-琥珀酰基-救必應酸的鹽、3β，19α-二琥珀酰基-救必應酸的鹽具有防治心血管疾病及調血脂的作用，可在制備治療心血管疾病及高血脂癥的藥物中應用。