[發明專利]（S）-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 201110024496.2
• 申請日: 2011-01-21
• 公開（公告）號: CN102603604A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 葉雷;陳宇瑛;李坤;榮祖元;于媛媛;平原
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫療器械有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 周韶紅

技術領域

本發明涉及(S)-4-羥基-2-氧代吡咯烷衍生物的制備，具體涉及(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，屬于化學合成領域。?

背景技術

奧拉西坦(oxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市，奧拉西坦是由兩種異構體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。關于奧拉西坦的報道，公開其是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環狀衍生物，能促進腦內ATP，促進乙酰膽堿合成并增強神經興奮的傳導，對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用，可以增強記憶，提高學習能力，是治療阿爾茨海默型癡呆(AD)、腦血管性癡呆(VD)等病癥的有效藥物之一。?

關于合成(S)-奧拉西坦的報道，美國專利4,797,496和WO?93/06826公開了制備(S)-oxiracetam的方法，該文獻中公開的方法包括從手性β-羥基丁內酯獲得手性3，4-環氧丁酸酯，使所得產物與N保護的甘氨酰胺反應，并使所得產物進行N脫保護，然后經環化得到旋光純oxiracetam，該方法的步驟相對較少，但是由于手性3，4-環氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成本高。美國專利US4173569述及了另一種(s)-奧拉西坦的合成方法：以(s)-γ-氨基-β-羥基丁酸為起始原料，經硅烷化試劑保護羥基，環合后的產物與鹵代乙酸乙酯反應，反應產物經脫保護基，氨解，最后得到目標化合物；此種制備方法不適合于工業化規模生產，使用保護基對羥基進行保護會增加反應步驟，浪費原料，耗時較長，增加成本，使總收率降低。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種成本低、收率高的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法。?

本發明目的是通過以下技術方案實現的：?

(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和加入碳酸氫鈉調節成的堿性條件下反應，經過濾、用無機醇洗滌、濃縮再經萃取、分離通入氨水制得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的純化處理；所述甘氨酸乙酯?鹽酸鹽先要加入乙醚中，在0～-10℃下通入氨氣，使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關系為1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol；所述各物料的用量比例以摩爾比計為甘氨酸乙酯∶碳酸氫鈉∶(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述醇溶劑的用量為碳酸氫鈉的5～10倍，以重量份計。?

本發明對甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離處理過程中，為了更進一步充分地游離得到甘氨酸乙酯，其通入氨氣的溫度優選為0～-5℃。?

具體地說，本發明對甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離處理是將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關系為1mol∶1395ml∶1.3mol。?

為了使得反應物和產物易于溶解以及反應完成后的處理方便，本發明醇溶劑優選為無水甲醇或無水乙醇；本發明(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯優選采用(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯。?

為了進一步提高收率以及更利于純化處理，本發明各物料的用量比例以摩爾比計優選為甘氨酸乙酯∶碳酸氫鈉∶(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯＝1∶1∶1.2，無水乙醇的用量為碳酸氫鈉的5.3倍。?

更具體地說，本發明(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制備是先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨氣，過濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯；然后加入無水乙醇，碳酸氫鈉和滴加入(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，所述滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的時間為2～2.5小時，控制pH為8～9，反應溫度為65～70℃，反應15～30小時；過濾、將濾液用甲醇或乙醇充分洗滌、濃縮，濃縮物溶于水中，再加入4倍濾液重量的氯仿進行萃取，水相濃縮后柱層析分離得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入濃氨水，在20～30℃下反應5～8小時；所述甘氨酸乙酯∶碳酸氫鈉∶(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述無水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的5～10倍。?