[發明專利]喹唑啉衍生物

有效

• 申請號: 201110024193.0
• 申請日: 2011-01-21
• 公開（公告）號: CN102127087A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: 叢欣;劉飛;馬玉恒;楊磊;唐鋒;黃偉;袁云霞
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D491/08
• 分類號: C07D491/08;C07D498/18;A61K31/529;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及通式為(I)的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽，和其制備方法以及該化合物單獨或和其他藥物聯合使用在治療細胞增生類疾病中的應用。

背景技術

傳統的抗腫瘤化療藥物具有選擇性差，毒副作用強，易產生耐藥性等缺點。隨著分子生物學和腫瘤生物學的發展，人們對腫瘤的認識逐漸從細胞水平上升到亞細胞水平和分子水平。一些與腫瘤發生和生長密切相關的生物過程逐漸被人們所了解，如：細胞的信號傳導，細胞周期的調節，細胞凋亡的誘導，腫瘤血管的生長等。其中細胞的信號傳導備受研究者所關注。因為腫瘤從某種意義上說就是細胞信號傳導發生錯誤和異常，從而導致細胞分化和生長的異常。蛋白酪氨酸激酶是細胞信號傳導過程中最為重要的一類激酶。蛋白酪氨酸激酶通過催化ATP上的γ-磷酸轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使其發生磷酸化從而傳遞細胞信號，對細胞生長、增殖、轉化起到重要作用。蛋白酪氨酸激酶的異常表達往往會引起細胞生長、增殖、轉化的異常從而引發腫瘤。

蛋白酪氨酸激酶包括兩類：受體型蛋白酪氨酸激酶和非受體型蛋白酪氨酸激酶。目前已經被發現受體型蛋白酪氨酸激酶目前有近60個成員，非受體型蛋白酪氨酸激酶32個。這些蛋白酪氨酸激酶中已經有多個被發現與腫瘤的發生具有明確的關系，因而被研究者作為靶點進行抗腫瘤藥物的開發。其中，針對作用最為明顯的幾種蛋白酪氨酸激酶(如表皮生長因子受體，血管內皮生長因子受體，bcr-abl融合蛋白等)已經有多個藥物上市或進入臨床。

1993年，針對非受體型蛋白酪氨酸激酶-bcr-abl融合蛋白，諾華公司的科學家開發第一個酪氨酸激酶抑制劑STI571。2001年，STI571被FDA批準上市，用于治療慢性粒細胞白血病，商品名為格列衛，成為第一個先了解病因后合理設計的腫瘤治療藥物。格列衛的開發成功不僅是酪氨酸激酶抑制劑發展中的里程碑，更可以說是癌癥治療的一個里程碑。

1994年，捷利康公司的研究者在Science上發表文章報道了苯胺喹唑啉類表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑PD153035(IC₅₀＝29pM)，該化合物雖然最終未能上市，但卻堪稱蛋白酪氨酸激酶抑制劑最為成功的先導化合物之一。目前圍繞苯胺喹唑啉母核的改造和修飾先后開發了多個藥物上市或進入臨床。如2002年，2004年Iressa和Tarceva先后上市并且取得了重大成功。2007年，第一個EGFR，HER2雙重抑制劑拉帕替尼(lapatinib)被FDA批準上市，由于增加了HER2抑制活性，使該藥在乳腺癌的治療中表現出很好的效果。

除此之外，靶向VEGFR和PDGFR等多個酪氨酸激酶靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼(sorafenib，Nexavar)、舒尼替尼(sunitinib，Sutent)先后于2005年底和2006年初獲得美國FDA批準用于治療腎細胞癌，包括c-KIT等作用靶點的舒尼替尼同時被批準用于治療惡性胃腸道間質瘤。

這些藥物的成功上市和在臨床的優異表現證明以酪氨酸激酶為靶點進行抗腫瘤藥物的研發是21世紀最有可能獲得突破性進展的抗腫瘤藥物領域，具有十分廣闊的前景。

發明內容：

本發明的目的在于提供一類喹唑啉衍生物或其可藥用鹽；本發明的另一目的在于提供一種制備喹唑啉類化合物或其可藥用鹽的方法：本發明的又一目的在于提供該類喹唑啉類化合物或其可藥用鹽單獨或和其他藥物聯合使用在治療細胞增生類疾病(如癌癥)中的應用。

本發明的目的是由以下技術方案來達到的，本發明涉及通式為(I)的喹唑啉衍生物或其可藥用鹽。

式中：

m＝1或2；

Q為取代或未取代的雜芳環、取代或未取代的芳環，取代或未取代的飽和或部分飽和的雜環；

“雜芳環”指5到12個環原子的不飽和的碳環，其中一個或多個碳被雜原子例如氧、氮、硫等置換。雜芳環可以是單環，也可以是雙環，即通過兩個環稠合而成。具體的雜芳環可以是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異惡唑基，異噻唑基、吡唑基、噻唑基、惡唑基和咪唑基等。雜芳環可以是取代的或未取代的。雜芳環的取代基選自鹵素、硝基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵代C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基；