[發(fā)明專利]一種用于治療陽痿的快速長效的新型化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110023784.6
• 申請日: 2011-01-21
• 公開（公告）號: CN102134242A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發(fā)明（設計）人: 王建平;王建國
• 申請（專利權）人: 浙江大德藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/551;A61P15/10
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一類用于預防或治療陽痿的快速長效的新型化合物。

背景技術

陽痿(ED)又稱“勃起功能障礙”，是指性交時陰莖不能勃起或雖能勃起但勃起不堅，或勃起不能維持，以致不能完成性交全過程的一種病癥。勃起功能障礙的發(fā)病原因有很多，一是精神方面的因素，如夫妻間感情冷漠，或因某些原因產(chǎn)生緊張心情，可導致陽痿。二是生理方面的原因，如陰莖勃起中樞發(fā)生異常。一些重要器官如肝、腎、心、肺患嚴重疾病時，尤其是長期患病，也可能會影響到性生理的精神控制。勃起功能障礙的發(fā)病率會隨著年齡的增高而增加。美國曾在普通人群中調(diào)查，其發(fā)病率在成年男性中占8％；我國曾估計約占10％。

目前，治療陽痿的方法有很多種，口服藥物治療是其中最容易接受的一種治療方法。現(xiàn)已上市的治療陽痿口服藥物主要有西地那非(Sildenafil，商品名：萬艾可)，他達拉非(Tadalafil，商品名：希愛力)，伐地那非(Vaedenafil，商品名：艾力達)。

西地那非，他達拉非和伐地那非都是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶-5(PDE5)的選擇性抑制劑。陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮(NO)的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶導致環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平增高，使海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液充盈。cGMP的組織濃度可通過磷酸二酯酶來調(diào)節(jié)，在陰莖海綿體中最豐富的磷酸二酯酶是cGMP特異性的磷酸二酯酶-5(PDE-5)。西地那非等藥物通過抑制海綿體內(nèi)分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來增強一氧化氮的作用。當性刺激引起局部NO釋放，西地那非等藥物抑制PDE-5可增加海綿體內(nèi)cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體內(nèi)而引發(fā)勃起。

西地那非現(xiàn)已被世界上很多國家的臨床研究證實對多種病因引起的勃起功能障礙均有效，是一種安全、有效、方便的ED治療藥。但西地那非等藥物臨床表現(xiàn)出頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞及視覺異常等副作用，甚至可引起心血管方面的疾病，如臥位血壓下降和心輸出量下降。此外臨床研究顯示服用西地那非后進行性行為，發(fā)生心臟異常的幾率增加，這包括心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，并有可能造成心源性猝死。

目前，世界上合成西地那非的方法較多，如EP0463756，CN1358722A，CN1283624A所報道，主要可以分為兩類：

(1)先合成中間體1-甲基-2苯基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，與氯磺酸反應在苯環(huán)上引入磺酰氯，最后于N-甲基哌嗪對接，用枸櫞酸成鹽。

(2)用1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺與2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰氯反應，然后再經(jīng)環(huán)合，得到西地那非。

另外，我們在合成西地那非的過程中，將N-甲基哌嗪替代為N-甲基高哌嗪，新化合物在進行動物實驗時，發(fā)現(xiàn)新化合物在治療勃起功能障礙時，在用藥相等的情況下，與西地那非相比藥物有效時間有很大的提高，起效時間顯著降低，毒副作用相對變小。

因此，本發(fā)明將公開一種2-苯基吡唑并嘧啶酮類衍生物，用于治療男性勃起功能障礙。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種磷酸二酯酶-5(PDE5)的選擇性抑制劑。與西地那非或伐地那非相比，其優(yōu)點在于起效時間短，作用時間長。

化合物(I)和化合物(II)或其在藥學上可接受的鹽或含有它們中存在的藥物組合物，在治療或預防男性勃起功能障礙中的應用。

其中R¹、R²表示H，鹵素，可在任意位置被C₁-C₃烷氧基取代的C₁-C₆的烷基，可被C₁-C₃烷氧基取代的C₂-C₆的烯基，C₁-C₆的全氟烷基或C₃-C₆的環(huán)烷基；