[發明專利]一組早期肝癌分子標志物及其應用

無效

• 申請號: 201110021185.0
• 申請日: 2011-01-19
• 公開（公告）號: CN102175864A
• 公開（公告）日: 2011-09-07
• 發明（設計）人: 金光植;劉銀坤;王浙東
• 申請（專利權）人: 江蘇永鼎股份有限公司
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 翁若瑩

技術領域

本發明涉及一組早期肝癌分子標志物及其應用。

背景技術

肝癌的形成是一個多因素、多步驟、多基因參加的復雜過程，一般經歷肝炎，肝硬化，不典型增生結節，肝癌的進展過程。近年來，不典型增生結節（dysplastic?nodule，DN）作為肝癌癌前病變日益受到重視。硬化肝中的DN廣泛被公認為是肝癌癌前病變。而目前臨床上鑒別診斷不典型增生結節和早期肝癌（根據BCLC規定，eHCC的定義為單個腫瘤或3個腫瘤大小之和<3cm，Child-Pugh?A和B，不達到肝移植標準）主要依靠影像學診斷或病理學者的HE染色切片的鏡下診斷，尚缺乏有效的免疫組織學診斷標志物。從肝癌治療的角度來看，癌前期的早期治療有效率可達90%，而進展期腫瘤的總體治愈率僅為5%。肝癌的?5年生存率，亞臨床期（I?期）為53.2%，中期（II期）為28.2%，而晚期（III）幾乎是0%。肝癌的早期診斷，早期治療非常重要。

目前臨床應用的HCC血清標志物有甲胎蛋白（AFP），AFP-L3，脫-γ-羧基凝血酶原（DCP）。實驗室研究階段的HCC標志物有硫酸肝素蛋白多糖3（GPC3），高爾基蛋白73（GP73），轉化生長因子-β1（TGFβ1），胰島素樣生長因子（IGF-II），肝細胞生長因子（HGF）等等。具體說，當AFP界值為20?ng/ml時AFP診斷HCC的敏感性和特異性分別為41%-65%和80%-90%（Clin?Chim?Acta，395:?19-26，2008）。AFP-L3的百分比的診斷值界定為35%時，對HCC診斷的敏感性和特異性分別為33%和100%（Clin?Gastroenterol?Hepatol，9:?394-402，2007）。?DCP的界值為40?mAU/ml時，對HCC診斷的敏感性和特異性分別為58%和97%（Am?J?Gastroenterol，101:?2038-2043，2006）。

另外影像學診斷方法主要有超聲波（US），CT掃描，磁共振成像（MRI）等。楊文德（臨床消化病雜志，第17卷，第5期，222-223，2005年）等探討3種非創傷性影像檢查方法US，CT和MRI在肝癌診斷中的敏感性和準確性。他們回顧性地比較分析了79例肝癌的US、CT及MRI優缺點。其結果，肝癌確診率為US:?73.08%、CT:?87.34%、MRI:?87.76%。US對eHCC的檢出率較高，但確診率較低。CT和MRI對中晚期肝癌確診率較高。但任何一種單獨的方法不足以滿足臨床的需要，需合理地綜合利用，提高eHCC診斷的準確率。更重要的是，上述的方法無論是分子標志物還是影像學方法其靈敏度和特異度均有限，加之這些方法對于eHCC?的診斷效果不好，特別是eHCC和不典型增生結節的鑒別診斷。

因此，發現DN和eHCC的標志物將為臨床提供強有力的鑒別診斷工具。另外，DN與eHCC差異性表達的分子可以預測肝癌的發生，也可以為阻斷其發展成為肝癌提供線索和方案。因此，DN特異性標志物的發現及其應用將給臨床提供區分DN和eHCC的有效分子標志物，并對闡明肝癌的分子發病機理和提高eHCC的診斷率具有非常重要的意義

ACY1蛋白是與N-酰化或N-乙酰化氨基酸（L-天冬氨酸除外）的水解相關的酶。ACY1基因的缺失引起ACY1酶的缺損，導致代謝功能紊亂，腦病，非特異性的神經性運動的遲緩，顯著的肌肉張力減退等臨床癥候。SUOX是亞硫酸氧化酶，SUOX基因的缺失引起亞硫酸氧化酶的缺損（硫酸半胱氨酸尿癥），導致合并腦萎縮的多灶性白質腦疾病（multicystic?leukoencephalopathy），患者常伴癲癇，最終導致早期死亡。PYGL是重要的糖代謝異構酶，主要調節?1，4-α-D-葡萄糖的磷酸化。

發明內容

本發明的目的是提出一組新的早期肝癌的分子標志物，并提供該早期肝癌的分子標志物在制備早期肝癌診斷試劑中的應用。

為了達到上述目的，本發明提供了一組新的高分化早期肝癌的分子標志物，包含氨基酰化酶-1（ACY1）、亞硫酸鹽氧化酶（SUOX）和糖原磷酸化酶（PYGL）。氨基酰化酶-1、亞硫酸鹽氧化酶和糖原磷酸化酶在早期肝癌組織中的表達水平比肝硬化，不典型結節中的表達顯著降低，可以成為區別肝硬化和早期肝癌以及不典型結節和早期肝癌的標志物。