[發明專利]聚乙二醇－共聚酯嵌段共聚物防粘連材料及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 201110020337.5
• 申請日: 2011-01-18
• 公開（公告）號: CN102058909A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: 丁建東;張正;俞麟
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61L31/06
• 分類號: A61L31/06;A61L31/16;C08G65/48;C08G63/664
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發明屬于可降解生物材料和醫用植入材料技術領域，具體涉及一種具有防粘連特性的醫用高分子材料及其制備方法和應用。?

背景技術

術后粘連是長期困擾外科手術領域的一個重要問題。腹腔術后產生的粘連會導致盆腔疼痛、腸梗阻以及不孕不育等一系列并發癥；在肌腱修復手術中，粘連會導致患者運動功能障礙的問題。目前預防術后粘連的方法很多，包括手術方法的改進、術后局部藥物的應用、術后局部阻隔材料的應用，以及術后早期適當的活動和后期的鍛煉等。其中可降解吸收的阻隔材料由于其優良的組織隔離效果，以及無需二次手術取出材料的便利，在術后預防粘連領域已受到越來越多的關注。

目前常用的可降解的阻隔材料有兩類：

一類是可降解的固態薄膜，包括聚乳酸膜、多聚纖維素膜等，其中部分材料已經做成了產品。但是這類材料由于其固體形態的特點，導致了其在微創手術中的應用存在一定困難。更重要的是，薄膜容易粘在帶液體的表面，導致了在放置器械的過程中容易粘在操作者的手套以及其它非創面部位，因此實際操作并不方便。

而另一類材料屬于水溶液和凝膠，因為它具有一定的流動能力，可以注射和涂覆在手術創面，提高了體內復雜幾何形態創面的覆蓋率，也增加了材料應用的方便性，因此其作為醫療植入材料的應用越來越受關注。美國麻省理工大學的Kohane等人曾報導化學交聯的葡聚糖、海藻酸鈉及纖維素衍生物水凝膠應用于術后防粘連，此類化學凝膠需要使用具有一定生物毒性的化學交聯引發劑，其生物安全隱患是制約它們進一步應用的一大問題。某些具有溫度響應的物理凝膠，由于它們具備在體溫下自發成膠的特點，被認為有希望取得臨床應用。泊洛沙姆（Poloxamer）便是其中之一，但這種由聚乙二醇（PEG）和聚丙二醇（PPG）組成的嵌段聚合物不能被生物降解，而且凝膠在體內維持的時間特別短（一般小于3天），因此作為預防粘連的阻隔材料的效果并不是十分理想。申請號200910304210.9和201010138739.0的中國專利，提出了由PEG和聚己內酯（PCL）組成的三嵌段共聚物作為溫敏的凝膠材料用于術后防粘連，然而這類材料的水溶液并不穩定，由于PCL嵌段的結晶性，導致這類材料的水溶液在室溫下亦會自發成膠，在凝膠的制備和存儲上帶來諸多不便。申請號201010133541.3的中國專利報道了由單甲氧基封端的聚乙二醇（MPEG）和聚乳酸（PLA）組成的兩嵌段聚合物溫敏凝膠，雖然其溶液穩定性得到了改善，但是大量的PLA嵌段其酸性降解產物乳酸對組織有一定的刺激，會導致局部的酸堿度失衡，從而引發無菌性炎癥反應，有可能影響創面的愈合。

綜上所述，我們提出了一種由乙交酯、丙交酯、己內酯、對二氧六環酮、1,4,8–三氧雜螺[4.6]–9–十一烷酮中兩種或兩種以上成分共聚而成的疏水鏈段，與聚乙二醇（PEG）親水鏈段組成的嵌段共聚物。上述材料與單純使用PCL作為疏水嵌段的共聚物相比解決了PCL結晶帶來的溶液穩定性問題，與單純使用PLA作為疏水嵌段相比減少了降解產物的數量和累積速度，且這種材料依然具有反向溫敏特性，在室溫或低于室溫時可以配置成水溶液，一旦注射到體內迅速形成凝膠，應用方便；另外聚合物的共聚酯的降解速率能夠通過改變不同聚酯單體的相對比例來調節，使這類阻隔材料的存在時間變得可控。這些特點表明其在術后預防粘連領域將極具有應用價值。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有溫敏性的醫用高分子材料，作為術后預防組織粘連的阻隔材料，并提供該材料的制備方法和應用。

本發明提供的防組織粘連高分子材料，要求其一定濃度的水溶液在室溫條件下可以呈溶液狀態（sol）；溫度提高到體溫時，能夠迅速形成凝膠（gel）且穩定存在，它的凝膠轉變特性能夠通過分子設計達到可調；其基本組成是具有良好生物相容性的可降解材料，降解速率在一定范圍內可以通過改變共聚物組成調節，與不同場合的應用需求相匹配，材料具有良好的生物相容性，沒有明顯的細胞毒性和溶血行為。

根據以上要求，本發明提供一種由聚乙二醇親水鏈段與共聚酯疏水鏈段連接而成的嵌段聚合物材料的水體系，用于預防術后粘連，所述共聚酯疏水鏈段由乙交酯、丙交酯、己內酯、1,4,8–三氧雜螺[4.6]–9–十一烷酮、對二氧六環酮當中兩種或兩種以上成分共聚而成。

本發明中：?

a)??聚乙二醇親水嵌段占的重量百分比為15%至60%；

b)??共聚聚酯疏水嵌段占的重量百分比為40%至85%；?

c)??聚乙二醇親水嵌段的分子量可以為500-5000；共聚聚酯疏水嵌段的分子量可以為200-10000。