[發明專利]含吲哚結構的螺雜環化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110009797.8
• 申請日: 2011-01-17
• 公開（公告）號: CN102584860A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 史達清;陳輝
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D513/20
• 分類號: C07D513/20;C07D513/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 馮瓊;李玉秋

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及含吲哚結構的螺雜環化合物及其制備方法。

背景技術

吲哚類衍生物廣泛存在于自然界中，如許多具有重要生理和藥理活性的天然產物、人體內的必需氨基酸色氨酸、植物生長激素吲哚-3-乙酸等。許多海洋無脊椎動物代謝中都存在含吲哚結構的生物堿，如從深海軟體動物海綿中分離的含吲哚結構的生物堿Meridianins?A-E，生物堿Nortopsentins?A-C及Aplysinopsins。許多含吲哚結構的生物堿因其特有的抗細菌、抗真菌、抗炎及抗腫瘤活性而受到廣泛關注。

吲哚和二氫吲哚片段是大多數具有天然生物活性化合物的重要結構片段，尤其是吲哚環三位上含有螺雜環結構，顯示出極高的生物活性(Da-Silva，J.F.M.；Garden，S.J.；Pinto，A.C.J.Braz.Chem.Soc.2001，12，273-324.)。其含吲哚結構的螺雜環結構單元為：

許多醫藥及天然生物堿都具有吲哚螺環結構(Abdel-Rahman，A.H.；Keshk，E.M.；Hanna，M.A.；El-Bady，Sh.M.Bioorg.Med.Chem.2006，12，2483)。如從一種被煙曲霉菌發酵的肉湯中分離得到的吲哚結構的螺雜環結構化合物Spirotryprostatin?A是細胞微管組裝的抑制劑，并且具有抗有絲分裂的屬性，可作為抗癌藥物(Usui，T.；Kondoh，M.；Cui，C.B.；Mayumi，T.；Osada，H.Biochem.J.1998，333.543)。一種由鉤藤莖干上的樹皮中分離得到的天然生物堿pteropodine，它是一種血清素受體調節劑，通過調節血清素受體介導相應的生理功能。因此，近年來通過有機合成的方法，將吲哚基團引入各種螺環體系，制備具有一定的生理及藥理活性含吲哚結構的螺環化合物，成為人們研究的熱點。

據報道，近年來利用多組分反應制備了一系列含吲哚結構的螺雜環化合物。如Milind在無水氯化鋅催化下將靛紅和鄰氨基硫酚反應，可以得到3-苯并噻唑吲哚酮類化合物，將靛紅、巰基乙酸和芳胺在甲苯中回流也能得到類似的噻唑酮螺環化合物(Milind，R.；Popp，F.P.J.Heterocycl.Chem.1987，24，1637)。Krishna首先用靛紅和環酮縮合，然后在乙醇鉀、乙醇溶液中與脲類化合物反應，得到吲哚酮螺環類化合物((a)Joshi，K.C.；Chand，P.Pharmazie?1982，37，1.(b)Ashry，El.；Sayed，H.；Ramadan，El.S.；Abdel，H.M.；Mohamed，H.Synlett?2004，723)。Abdel-Rahman等利用靛紅，丙二腈或氰乙酸脂以及異唑酮類衍生物之間的多組分串聯反應，在加熱回流的條件下，制備了一系列帶有吲哚及吡喃結構的螺環化合物(Abdel-Rahman，A.H.；Keshk，E.M.；Hanna，M.A.；El-Bady，Sh.M.Bioorg.Med.Chem.2004，12，2483)。Bazgir等以靛紅，巴比妥酸，達米酮或氨基吡唑為原料，在對甲苯磺酸催化下，水相三組分制備了一系列吲哚螺環化合物((a)Jadidi，K.；Ghahremanzadeh，R.；Bazgir，A.J.Comb.Chem.2009，11，341-344；(b)Ghahremanzadeh，R.；Sayyafi，M?et?al.J.Comb.Chem.2009，11，341-344)。

多組分反應是指三個或三個以上的起始原料一次或依次進入反應，采用一鍋法得到最終產物，每個中間產物都是下一步反應的原料，而在終產物的結構中包含有所有原料片段的一種高效制備方法。雖然上述方法有效地利用了多組分反應制備一系列的含吲哚結構的雜螺環化合物，減少了中間體分離的步驟，但是這些方法反應終產物后處理繁瑣，需要經過多步純化反應。

發明內容

本發明目的是提供具有生物活性的含吲哚結構的螺雜環化合物。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種含吲哚結構的螺雜環化合物，為具有式I所示的結構的二氫螺[吲哚-3，4’-吡唑并[3，4-e][1，4]硫氮雜卓]二酮類化合物，