[發明專利]三乙酰基-3-羥基苯基腺苷THPA在制藥中的應用

無效

• 申請號: 201110009204.8
• 申請日: 2011-01-17
• 公開（公告）號: CN102125580A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: 秦樹存;趙振美;宋國華;田華;于楊
• 申請（專利權）人: 泰山醫學院
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61P9/10
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 金重慶

技術領域

本發明涉及一種蟲草素衍生物的新用途，具體地說，是一種蟲草素衍生物三乙酰基-3-羥基苯基腺苷在制藥中的應用。

背景技術

動脈粥樣硬化是一可導致心血管疾病發生的由多因素引起的慢性血管炎性病變。動脈壁的炎性過程介導動脈粥樣硬化的起始和進展。多個炎性因子和基因參與了動脈粥樣硬化病變過程的各個階段。單核細胞侵入動脈壁的損傷區并且增殖分化為巨噬細胞進而導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。近年來動脈粥樣硬化的治療策略集中于抗炎和通過降低血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，減少膽固醇向動脈壁的浸潤，從而抑制動脈粥樣硬化的形成和發展。研究表明深度降低血漿LDL?的水平可以降低冠心病的死亡率，然而這種保護作用是不完全的，相當數量的病人其血漿LDL的水平不能降低到可以阻止動脈粥樣硬化病變進展的水平。故如何增強膽固醇從動脈壁的流出并促進流出的膽固醇轉運至肝并通過膽汁經腸道排出，即如何增強膽固醇的逆向轉運是治療動脈粥樣硬化的另一重要治療策略。

蟲草素又叫3'-脫氧腺苷，是傳統的中藥蛹蟲草的主要活性成分之一，其有廣泛的生物學活性，包括免疫調節、抗炎、抗糖尿病和降低血糖的活性。近期的研究表明蟲草素尚有降低膽固醇、抑制膽固醇在血管壁的沉積以及強心的功能。已有報道作為傳統真菌類藥物冬蟲夏草的重要生物活性成分之一的蟲草素，是一潛在的有開發前景的抗動脈粥樣硬化的化合物，然而蟲草素高昂的生產成本和體內的快速代謝限制了蟲草素的進一步開發和應用。三乙酰基-3-羥基苯基腺苷(triacetyl-3-hydroxyphenyladenosine，THPA)(專利號WO/2010/040286)為中國醫學科學院合成的一種蟲草素的衍生物，其結構式為：

發明人聲稱該化合物有降脂活性，然而該化合物對動脈粥樣硬化的作用尚未闡明。

中國專利文獻CN：101874036A公開了一種三乙酰基-3-羥基苯基腺苷及其調血脂的用途。該發明公開了一個新的化合物三乙酰基-3-羥基苯基腺苷，其制備方法以次黃嘌呤核苷為原料，經醋酐乙酰化、氯化亞砜氯代、3-羥基苯胺取得，還公開了含有三乙酰基-3-羥基苯基腺苷的藥物組合物，所述的藥物組合物的劑型包括片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或微粒給藥系統。該發明的藥物組合物，具有調血脂活性明顯、毒副作用小、體內代謝減慢的優點。但是關于三乙酰基-3-羥基苯基腺苷對動脈粥樣硬化的作用目前還未見報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種三乙酰基-3-羥基苯基腺苷THPA在制備治療動脈粥樣硬化的藥物中的應用。

所述的治療動脈粥樣硬化的藥物通過升高血漿載脂蛋白A-I?(apoA-I)水平，增強血漿卵磷脂膽固醇酰基轉移酶(LCAT)活性，抑制血漿磷脂轉運蛋白(PLTP)活性，促進膽固醇逆向轉運相關轉運子基因的表達，改善內皮細胞的功能以及減輕血管壁的炎性過程進行動脈粥樣硬化的治療。

所述的治療動脈粥樣硬化的藥物的劑型為片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或微粒給藥系統。

本發明優點在于：提供了THPA的新的用途，首次揭示并量化分析了THPA多方面的抗動脈粥樣硬化病變活性，提供了THPA抗動脈粥樣硬化功能新的認識，并且表明THPA的使用將為動脈粥樣硬化的治療提供一新的治療策略。

附圖說明

附圖1是THPA抑制動脈粥樣硬化病變的形成。

附圖2是THPA對肝臟膽固醇代謝相關基因表達的影響。

附圖3是THPA對腹腔巨噬細胞膽固醇流出相關轉運子基因表達的影響。

附圖4是THPA減輕動脈壁的炎性過程。

附圖5是THPA誘導動脈壁eNOS的表達。

附圖6是THPA減少動脈壁LOX-1的表達。

具體實施方式

下面結合附圖對本發明提供的具體實施方式作詳細說明。

實施例1

1.?材料和方法

1.1?動物和實驗設計

來自中國醫學科學院實驗動物研究所41只雄性apoE^-/-小鼠用于本實驗。5周齡時，將小鼠隨機分成4組，模型組(n=11)；THPA?治療組(2.5-10?mg/kg/d)?(n=10，每組10只)。4組實驗動物均喂養促動脈粥樣硬化的高脂飲食(15.8%脂肪和1.25%膽固醇，本實驗組的動物和高脂飲食均購自北京華阜康生物科技股份有限公司)，添加溶劑或THPA共6周。溶劑和THPA均通過每天灌胃給予實驗動物。

1.2?血漿學分析