[發明專利]吡咯烷[3,4-d]嘧啶衍生物、制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201110008880.3
• 申請日: 2011-01-14
• 公開（公告）號: CN102584828A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 羅會兵;郭建輝
• 申請（專利權）人: 上海艾力斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種抑制I型胰島素樣生長因子受體(type?I?insulin-like?growth?factor?receptor，IGF-1R)活性的吡咯烷[3，4-d]嘧啶衍生物及其制備方法，以及這類衍生物在治療癌癥和相關疾病上的應用。

背景技術

癌癥是威脅人類生命健康的最重大的疾病之一。在各種疾病中，惡性腫瘤的死亡率高居第二位，僅次于心腦血管病。雖然隨著醫療技術的不斷發展，以手術及放、化療為主要方法的癌癥治療手段有了長足的進展，但是由于癌癥發病作用機理復雜，治療難度極大，因此尋找高效、低毒的小分子抗癌藥物一直是當今癌癥治療領域的難點和熱點之一。

I型胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)是與胰島素受體(insulin?receptor)的結構非常類似的受體型酪氨酸激酶(tyrosine?kinese)，是由2個細胞外α亞單元(subunit)和2個細胞膜貫通型β亞單元構成的雜四聚物(Yarden?Y等，Biochemistry，1988，27：3113-9)。作為其配體的I型或II型胰島素樣生長因子(insulin-like?growth?factor-1，2；IGF-1，IGF-2)，通過與其α亞單元結合，使具有激酶領域(kinase?domain)的β亞單元活化，導致IGF-1R活化。被活化了的IGF-1R進而使I型和II型胰島素受體底物(insulin?receptor?substrate-1，-2)等多種重要的底物磷酸化，經由磷酸肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3kinase)，介導絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt和絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated?protein?kinase，MAPK)的信號通路活化。已知Akt和MAPK信號通路在細胞的轉化、增殖、生存、浸潤和轉移方面擔負著重要的作用(Mitsiades等，Current?Cancer?Drug?Targets，2004，4：235)。IGF-1R信號轉導途徑與腫瘤的發生密切相關(Peruzzi?F等，Mol?Cell?Biol，1999，19：7203-15)。由此可見，IGF-1R酪氨酸激酶以及其下游調控的MAPK和Akt信號通路對于腫瘤細胞的增殖、分化和轉移過程起著重要的作用。因此，這些信號通路的阻斷被認為是癌治療的有效手段。

大量流行病學和臨床病理學實驗結果表明，在許多腫瘤細胞中，例如肺癌，大腸癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，肝癌，黑素瘤，多發性骨髓瘤，白血病等，由于IGF-1的上調，IGF-1R均存在過量表達，其表達量和腫瘤發生的幾率之間高度相關(Michael?N.Pollak等，Nature?Review?Cancer，2004，4：505)。IGF-1R的過度表達將進一步促進癌細胞的轉移(Baserga?R等，Biochim?Biophys?Acta-Rev?Cancer，1997，1332：F105-106)。

綜上，IGF-1R被認為是癌治療的有效靶點。抑制IGF-1R的活性，可以有效控制腫瘤細胞的生長和轉移，并增強腫瘤對化療、放療的敏感性。IGF-1R抑制劑的研究和開發成為抗腫瘤領域研究的熱點(Rongshi?Li等，J.Med.Chem.，2009，52：4981-5004)。以IGF-1R為靶標的治療方法中，IGF-1R單克隆抗體和小分子激酶抑制劑已進入臨床試驗階段。

作為IGF-1R小分子抑制劑，已知的化合物結構有吡咯并嘧啶衍生物，吡唑并嘧啶衍生物，咪唑并嘧啶衍生物，吡嗪并咪唑衍生物或苯并咪唑衍生物等。其中，OSI公司研制的IGF-1R抑制劑OSI-906已進入臨床III期(Mark?J?Mulvihill等，Future?Med.Chem.，2009，6：1153-1171)，百時美施貴寶公司研制的IGF-1R抑制劑BMS-754807已進入臨床II期(MarkD.Wittman等，J.Med.Chem.，2009，52：7360-7363)，諾華公司研制的IGF-1R抑制劑NVP-AEW-541已進入臨床I期(Toru?Mukohara，Cancer?Letters，2009，282：14-24)，它們的結構見下式。

國際專利申請WO2008/021456報道了一類二氫呋喃[3，4-d]嘧啶衍生物及其制備方法，并公開了下列嘧啶結構的化合物，

它們被公開用于激酶激活劑和細胞凋亡的誘導劑。

百時美施貴寶公司的國際專利申請WO2008005956A2公開了下列吡咯三嗪衍生物的結構