[發明專利]一種制備奧蘭扎平晶型Ⅱ的方法

有效

• 申請號: 201110007760.1
• 申請日: 2011-01-05
• 公開（公告）號: CN102093386A
• 公開（公告）日: 2011-06-15
• 發明（設計）人: 王磊;呂志寵;王鵬
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

(一)技術領域

本發明涉及一種2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜卓(本發明中稱為奧蘭扎平)晶型II的制備方法。?

(二)背景技術

奧蘭扎平是一種抗精神病藥物，化學名為2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜卓，結構式如下所示：?

奧蘭扎平的制備方法可以參見US?5229382，在本發明中引用其全文作為參考。US?5229382提到奧蘭扎平粗品用乙腈重結晶。?

US?5736541首次對奧蘭扎平晶型進行了表征，該專利中通過將奧蘭扎平粗品在無水條件下溶解于乙酸乙酯中，從所形成的溶液中析出晶型II，并且把US5229382中由乙腈精制后得到的產物命名為晶型I。?

晶型II的晶面間距相對強度圖：?

晶型I的晶面間距相對強度圖：?

WO0218390中提到，由US?5229382中用乙腈精制后得到產物其實并不是晶型I，而是晶型II，但用該方法得到的晶型II產品溶劑乙腈殘留量較高，約1200ppm，不符合藥品標準對殘留溶劑的要求。?

WO?9638151中提到可以用甲苯，四氫呋喃，乙酸乙酯，叔丁醇結晶得到晶型I，但是在該專利中提供的晶型X-RPD數據和前面US?5736541提到的晶型II的數據一樣，即由以上溶劑結晶得到的其實是晶型II。該專利中提到的方法產品純度不高。?

綜上所述，目前制備奧蘭扎平晶型II的方法存在如下問題：(1)直接用乙腈重結晶可以得到純度99.5％的產品，但是乙腈的殘留非常高，在120℃下烘干后得到的奧蘭扎平的殘留溶劑依然在1200ppm左右，而且延長烘干時間對降低殘留溶劑沒有作用，而乙腈殘留量需控制在410ppm以下才能符合藥典標準。(2)當用除乙腈以外的其它溶劑如甲苯等進行結晶時，得到奧蘭扎平純度只有99.0％左右。?

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一種產率高、產品純度好、有利于工業化生產的低成本的奧蘭扎平晶型II的制備方法，其中得到奧蘭扎平晶型II是可以作為抗精神病藥的藥學上基本純的晶型。?

在制備奧蘭扎平粗品的過程中，本發明對US?5229382做全文引用，根據US5229382操作實驗得到奧蘭扎平粗品。?

為實現發明目的，本發明采用如下方法制備奧蘭扎平晶型II：將奧蘭扎平粗?品溶解于乙腈中，冷卻析晶，得到的晶體再用能與乙腈形成共沸的有機溶劑洗滌，烘干后得到奧蘭扎平晶型II，所述的奧蘭扎平晶型II在使用Cu-Ka輻射條件下，測得具有下述的晶面間距d表示的X-射線粉末衍射光譜圖：10.2689埃，8.577埃，7.4721埃，7.125，6.1459埃，6.071埃，5.4849埃，5.2181埃，5.1251埃，4.9874埃，4.7665埃，4.7158埃，4.4787埃，4.3307埃，4.2294埃，4.141埃，3.9873埃，3.7206埃，3.5645埃，3.5366埃，3.3828埃，3.2516埃，3.134埃，3.0848埃，3.0638埃，3.0111埃，2.8739埃，2.8102埃，2.7217埃，2.6432埃，2.6007埃。?

其中能與乙腈形成共沸的有機溶劑優選為乙酸乙酯或甲苯；洗滌溫度優選30～90℃，進一步優選為40～70℃。?

與現有技術相比，本發明的創新點在于：?

(1)本發明中，使用乙酸乙酯或甲苯對乙腈重結晶后的產品進行洗滌，可以有效的降低成品中乙腈的殘留量，而不改變其晶型。?

(2)本發明中采用乙腈對奧蘭扎平粗品進行重結晶后再用乙酸乙酯或甲苯洗滌，通過不同極性溶劑的處理，可以得到純度更高的奧蘭扎平晶型II，一般得到產品的純度在99.9％以上。?

總之，利用本發明所述的奧蘭扎平晶型II的制備方法，得到的產品符合藥典要求，產品純度好，非常有利于市場競爭。?

(四)具體實施方式

在以下部分中，通過實施例來具體闡述本發明的實施方案，但本發明的保護范圍不限于此。?

實施例1：制備奧蘭扎平晶型II?