[發明專利]四氫吡啶類藥物分子的合成方法

無效

• 申請號: 201110007592.6
• 申請日: 2011-01-14
• 公開（公告）號: CN102070515A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: 景崤壁;王芳
• 申請（專利權）人: 揚州大學
• 主分類號: C07D211/78
• 分類號: C07D211/78;C07D211/02
• 代理公司: 揚州市錦江專利事務所 32106
• 代理人: 江平

技術領域

本發明涉及一類化合物的合成方法，特別涉及一種含有四氫吡啶類藥物分子及其類似物的合成方法。

背景技術

四氫吡啶類化合物是一類具有很好生物活性的化合物。在天然界中已經分離出大量含有四氫吡啶結構的天然藥物分子，該類分子具有擬制多重酶生物活性的生理活性，而且該類分子也在抗各類癌細胞和抗病毒等方面顯示了很好的生物活性。因此該類分子具有很好的藥物開發前景。

現有的四氫吡啶類化合物的合成方法都是多步有機合成反應進進行的。原料也有比較大的局限性?？傮w反應步驟長而且產率不高，目前尚未見任何文獻報道可以直接采用苯甲腈和丙烯腈為原料直接合成四氫吡啶類化合物的方法。

發明內容

本發明的目的就在于克服現有生產技術的上述缺陷，研制一種環保、便捷的四氫吡啶類藥物分子的合成方法。

本發明步驟包括：

1）將卡賓催化劑3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑氯化鹽、三乙胺、苯甲腈和溶劑加入容器中常溫攪拌反應；

2）再向所述容器加入丙烯腈，在加熱攪拌或微波輻射條件下反應；

3）反應結束后，將溶劑蒸干，取固體用乙醇重結晶，即得四氫吡啶類藥物分子。

本發明的優點和效果在于：

1、本發明以3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑氯化鹽為催化劑，無毒、對環境無害，是一種環境友好的催化劑。

2、本發明產率較高，分離提純容易。

3、步驟1）中可以采取簡單的微波輻射的方法代替常規加熱，這樣可以縮短反應時間，降低能耗，提高合成效率。

另，本發明的步驟1）中，如采用微波輻射，則微波輻射的頻率分別為150-500Hz，輻射時間分別為10±5分鐘。

步驟1）中若采用加熱攪拌的方法，則加熱至混合液的溫度為50～100℃，保溫時間為30±10分鐘。

為了提高原料的利用效率，節約原料，生產時，步驟1）中的苯甲腈與卡賓催化劑3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑氯化鹽的投料質量比為100︰27。步驟1）中的苯甲腈與三乙胺的投料質量比為100︰1。所述步驟2）中投入的苯甲腈與步驟1）中投入的丙烯腈的投料質量比為1:1。

本發明所述溶劑可以為苯、甲苯、二甲苯中的任意一種。

具體實施方式

實施例一：以微波法合成2-苯基-3,5-二腈基-2,3,4,5-四氫吡啶：

1、將2.7?mg卡賓催化劑3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑氯化鹽、1mmol（約0.1?g）苯甲腈、0.01mmol（約0.001?g）三乙胺和10mL甲苯（或苯、或二甲苯）加入在50mL圓底燒瓶中常溫攪拌5±1分鐘。

2、向上述燒瓶中加入2mmol(約0.1?g)苯基環氧乙烷，并攪拌5±1分鐘，反應結束。

3、將步驟2反應結束得到的溶液置于裝有回流冷凝管的化學實驗用微波爐里，在150-500Hz的頻率下輻射10±5分鐘，反應結束。

4、將以上兩種反應結束后混合液中溶劑蒸干，取固體用乙醇重結晶，即得到最終的化合物——2-苯基-3,5-二腈基-2,3,4,5-四氫吡啶。

5、驗證：

Mass?spectrum,?m/e?209.10(M+).通過高分辨質譜確定分子式為C₁₃H₁₁N₃，即為2-苯基-3,5-二腈基-2,3,4,5-四氫吡啶。

以下為本發明反應方程式，式中：苯甲腈與卡賓催化劑加成后形成中間體1，中間體1與丙烯腈發生兩次經典的邁克加成形成中間體3，中間體3通過自身的親核取代最終形成產物2-苯基-3,5-二腈基-2,3,4,5-四氫吡啶。該反應式中，NHC是催化劑3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑氯化鹽的簡寫。通過機理推導，該產物為2-苯基-3,5-二腈基-2,3,4,5-四氫吡啶，符合高分辨質譜的結果。

該反應方程式表示：適用于該方法的不同苯甲腈為帶有各種取代基有機苯甲腈類化合物。

實施例二：以加熱法合成2-苯基-3,5-二腈基-2,3,4,5-四氫吡啶：

1、將2.7?mg卡賓催化劑3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑氯化鹽、1mmol（約0.1?g）苯甲腈、0.01mmol（約0.001?g）三乙胺和10mL甲苯（或苯、或二甲苯）加入在50mL圓底燒瓶中常溫攪拌5±1分鐘。

2、向上述燒瓶中加入2mmol(約0.1?g)苯基環氧乙烷，并攪拌5±1分鐘，反應結束。