[發明專利]一類新型的含CH2-N=C-Ar基團修飾的環糊精衍生物的制備及應用

無效

• 申請號: 201110006332.7
• 申請日: 2011-01-13
• 公開（公告）號: CN102174125A
• 公開（公告）日: 2011-09-07
• 發明（設計）人: 周智明;李霞
• 申請（專利權）人: 北京理工大學
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16;B01J20/29;B01J20/30
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所屬技術領域

本發明涉及利用β-環糊精合成新型含CH₂-N＝C-Ar基團修飾的β-環糊精衍生物，并在此基礎上制備手性固定相，屬于化學合成領域。

背景技術

眾所周知，手性化合物如人的左手與右手一樣，互為鏡像而不能重合。隨著手性化合物在醫藥、生命以及催化劑等研究領域發展及需求的種類的增加，獲得光學純的單一手性異構體具有越來越重要的意義。

到目前為止，獲得單一對映體的方法主要有：手性源合成法、不對稱合成法和外消旋體拆分法。外消旋拆分法由于操作簡便，且不受合成原料的限制而得到廣泛的應用。其中，液相色譜分離技術具有快速方便、成本低、分離效率高等優點，因而受到人們的普遍重視。而液相色譜中，固定相被稱為是分離的心臟，其性質及制備對分離的結果起著非常重要的作用。

目前用于液相色譜分離的手性固定相(chiral?stationary?phase，CSP)主要有Pirkle型、配體交換型、大環抗生素類、多糖類、手性冠醚類、環糊精類、蛋白質類以及手性聚合物固定相。而環糊精(CD)具有很好的光學純度并且不干擾紫外光譜對化合物的檢測，且環糊精“內疏水、外親水”的結構特征以及空腔周圍的多羥基結構，使其可通過不同的連接基團被不同的化合物修飾，進而具有很好的手性分子識別能力，因此將其鍵合到色譜固定相上制備手性固定相具有很好的發展前景。

發明內容

本發明的目的是為了擴展環糊精衍生物的種類，以便更好的分離更多的手性化合物以及更好的研究手性識別機理。這里將“剛柔相濟”的手性配體有利于提高手性催化對映選擇性及獲得更好的底物適應性的原理，應用于環糊精手性固定相衍生結構分子的設計，用較簡單易操作的合成步驟合成了6-脫氧-6-氨基-β-環糊精，并在此基礎上和四種不同的芳香醛發生反應，生成了四種新型的含CH₂-N＝C-Ar基團的β-環糊精衍生物，并鍵合到硅膠形成固定相。期望獲得更好的分子識別效果，并適用于多種消旋物的有效分離。其合成路線見附圖1。

6脫氧-6-氨基-β-環糊精的具體合成方法為：在氮氣保護下，于室溫下將經三次重結晶過的β-環糊精溶于無水吡啶中，再緩慢滴加入0.71摩爾當量的對甲苯磺酰氯的無水吡啶溶液，滴加完畢后室溫繼續反應12小時以上，用乙醚浸泡后過濾，濾餅用蒸餾水重結晶3次后經烘干得到化合物(2)；以化合物(2)為底物，在干燥的DMF中溶解，加入1.2摩爾當量的NaN₃，?于105-110℃下反應3小時，冷卻至室溫后，將反應液滴入丙酮中，所得白色固體即為化合物(3)；將化合物(3)與3摩爾當量的三苯基磷置于單口燒瓶中，并用干燥的DMF溶解后，室溫下繼續反應2小時，經丙酮處理后得到化合物(4)；化合物(4)用氨水溶解后于室溫攪拌6小時，有白色懸濁液生成(為三苯基氧磷)，過濾，濾液經丙酮處理后得到目的產物化合物(5)。

環糊精衍生物(6)的具體合成方法：氮氣保護下，在反應瓶中加入化合物(5)，用無水吡啶溶解后，加入芳香醛基化合物，室溫下反應4天后將反應液加入丙酮中，抽濾得到固體用丙酮洗滌，干燥后得到含CH₂-N＝C-Ar基團的β-環糊精衍生物。與環糊精氨反應的化合物分別是苯甲醛、2，4-二羥基苯甲醛、硝基·對三甲基氨基苯甲醛以及硝基·對N-甲基咪唑基苯甲醛，其結構式見附圖2。

含CH₂-N＝C-Ar基團的β-環糊精衍生物固定相的制備：將化合物(6)溶于DMF中，加入5摩爾當量的NaH，攪拌至無氣泡產生后，加入1.6摩爾當量KH-560偶聯劑，于90℃反應4小時，加入硅膠后在110℃下繼續反應24小時，冷卻后，過濾，濾餅經DMF、甲醇、二次蒸餾水和乙醚浸泡洗滌，得到固定相。

本發明的優點：

(1)以一種簡便易操作的方法合成了中間物6-脫氧-6-氨基-β-環糊精；

(2)合成了一種新型基團鏈接的環糊精衍生物，擴大了環糊精衍生物的種類；

(3)將含CH₂-N＝C-Ar基團的β-環糊精衍生物鍵合到硅膠表面，制成液相色譜手性固定相，應用于手性分離中。對氨基酸、藥物、芳香醇類手性等進行了手性分離，為獲得純的光學異構體，進而制備出純的有生理活性的藥物以及有效的催化劑配體等奠定了基礎。