[發明專利]泵鐵蛋白的調控及其應用

無效

• 申請號: 201110006027.8
• 申請日: 2011-01-13
• 公開（公告）號: CN102580092A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 王福俤;張竹珍
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海生命科學研究院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K38/16;A61K38/08;A61K31/739;A61K31/713;A61K31/275;A61P3/00;A61P3/10;A61P7/06;A61P25/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及泵鐵蛋白的調控及其應用。

背景技術

鐵元素是體內合成血紅蛋白、肌紅蛋白的重要原料，也是一系列氧化還原反應系統中一些酶的輔酶，參與氧的運輸、細胞呼吸，DNA合成等重要生理過程[1]。鐵缺乏可導致細胞生長停滯甚至死亡；而在鐵蓄積的狀態下，二價鐵與過氧化氫和脂質過氧化物反應，分別產生羥基自由基和脂質自由基，這些自由基破壞蛋白、核酸及細胞膜，對細胞有毒性。因此鐵代謝穩態調控在維持機體新陳代謝過程中具有重要作用[2]。

泵鐵蛋白(Ferroportin)是目前已知的唯一往細胞外運輸鐵的跨膜蛋白，它存在于腸壁上皮細胞的基底層、巨噬細胞、肝臟細胞以及胚胎細胞膜上，將鐵從細胞內轉運到細胞外[3-4]。Mckie等發現在爪蟾卵母細胞中高表達Fpn，細胞內鐵減少[5]。Donovan等研究發現，斑馬魚胚胎中泵鐵蛋白突變，影響鐵從卵黃囊到胚胎的轉運，說明Fpn是重要的泵鐵蛋白[6]。泵鐵蛋白mRNA的5’端具有鐵調控區域，研究發現破壞Fpn啟動子區域引起小鼠貧血[7]。泵鐵蛋白突變人群中，臟器內鐵逐漸累積，以內皮系統巨噬細胞累積更為嚴重。以上都說明了泵鐵蛋白具有重要的運輸鐵功能[8-9]。泵鐵蛋白全身敲除胚胎致死[4]，充分說明了泵鐵蛋白在鐵轉運中的重要作用。

研究發現，鐵代謝紊亂會導致很多與鐵代謝直接相關或間接相關的疾病。鐵缺乏會導致缺鐵性貧血[10]，而鐵過載會導致多器官鐵累積的血色病[11-12]，由于鐵過載，會導致氧化壓力的增加，產生的自由基，破壞細胞及組織的正常功能，血色病患者晚期多并發糖尿病[13]或腫瘤[14-16]等疾病。目前很多研究發現，鐵代謝和神經系統的發育以及各種神經性疾病相關，如神經系統內鐵代謝紊亂將加速或導致老年癡呆等神經系統疾病的發生和發展[17-18]。同時，鐵是動物、細菌或病毒等微生物體內重要的微量元素，都需要鐵來進行正常的代謝功能，機體和病原體存在著各自的競爭機制來利用鐵元素。鐵過載破壞了機體的代謝平衡，使細菌等病原體更容易利用機體內的鐵，增加了機體對細菌的易感性[19-22]。另外在慢性炎癥病人中，由于炎癥上調hepcidin的表達(調控鐵在腸道的吸收及細胞內鐵的外排)，使得腸道鐵吸收減少，細胞內鐵外排減少，導致缺鐵性貧血[23]。在很多癌癥組織中，鐵代謝失調，如在乳腺癌患者中，泵鐵蛋白表達下調，乳腺癌患者中泵鐵蛋白高表達，hepcidin低表達，10年存活率大于90％[15]。以上充分說明了鐵代謝平衡在機體代謝中的重要性。

泵鐵蛋白是已知的唯一往細胞外運輸鐵的跨膜蛋白，主要表達在腸道，巨噬細胞，以及肝臟，定位在細胞膜上控制細胞鐵的外排來影響機體和細胞整體的鐵代謝。鐵代謝失調會導致貧血及血色病以及其它的并發癥，如糖尿病，感染等。而在很多代謝性疾病中也表現出鐵代謝失調，如老年癡呆，癌癥等。由于鐵在基礎代謝中的重要性，如作為很多分子的組成部分及很多重要酶的輔酶，因此調控鐵代謝平衡也顯得尤為重要。鑒于泵鐵蛋白在細胞及組織外排鐵的重要性，調控泵鐵蛋白可以改變機體或細胞內的鐵平衡，因此尋找影響泵鐵蛋白表達的分子或藥物成為必然。這些分子和藥物可以通過改變鐵代謝，來參與疾病的干預和治療。我們發現用NF-kB抑制劑或P65敲除來阻斷NF-kB通路可以很好地上調泵鐵蛋白的表達。由此完成本發明。

發明內容

本發明人發現，在原代培養的巨噬細胞中，NF-kB通路抑制劑BAY11-7082、SN-50都可以上調泵鐵蛋白的表達。在P65敲除的MEF細胞系中泵鐵蛋白表達也上調；NF-kB的激活分子LPS、PolyI:C和Pam3CSK4則下調泵鐵蛋白的表達。實驗充分說明NF-kB通路在調控泵鐵蛋白的表達過程中起重要作用，阻斷NF-kB通路可以上調泵鐵蛋白的表達，泵鐵蛋白上調將改變細胞或機體內的鐵的含量。由于鐵在代謝中的重要作用，與很多疾病的發生發展相關，因此調控泵鐵蛋白表達可能成為防治鐵代謝紊亂相關疾病重要靶點。本發明為疾病防治提供了新理論依據和新靶點。

因此，本發明第一方面提供一種調控NF-kB通路的物質在制備調控泵鐵蛋白表達用的藥物中的用途。

本發明第二方面提供一種調控NF-kB通路的物質在制備治療與鐵代謝直接相關或間接相關的疾病中的用途。

在一具體實施例中，所述與鐵代謝直接相關或間接相關的疾病選自：缺鐵性貧血、血色病、血色病患者晚期并發的糖尿病或腫瘤、鐵代謝紊亂而加速或導致的神經系統疾病、鐵過載導致的機體對細菌的易感性和癌癥。