[發明專利]二肽基肽酶抑制劑

在審

• 申請號: 201110005267.6
• 申請日: 2004-12-15
• 公開（公告）號: CN102127053A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: 馮軍;S·L·格沃特尼;J·A·斯塔福德;張志遠;B·埃爾德;P·伊斯貝斯特;G·帕默爾;J·薩爾斯貝里;L·尤利塞
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;C07D409/14;A61K31/506;A61P3/10;A61P3/04;A61P37/06;A61P37/02;A61P31/18;A61P1/00;A61P19/02;A61P35/04;A61P17/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

1.生產下式嘧啶-二酮的方法：

其中

M是CR₄；

R₂是取代或未取代的(C_1-4)烷基；

R₃是3-氨基-哌啶-1-基；

R₄是氫或者選自下組：鹵素、全鹵(C_1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C_1-10)烷基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亞磺酰基(C_1-3)烷基、亞氨基(C_1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺酰基，各自是取代或未取代的；并且

-L-X一起為-(CH₂)-(2-氰基)苯基；

該方法包括下列步驟：

(i)使式A化合物

其中Hal是鹵素；

與式B化合物

X-L-LG????????B

其中LG是離去基團；

在足以生成式C化合物的條件下接觸

(ii)使式C化合物與式D化合物

R₂-LG′????D

其中LG′是離去基團；

在足以生成式E化合物的條件下接觸

并且

(iii)使式E化合物與式R₃-H化合物在足以生成嘧啶-二酮的條件下接觸。

2.權利要求1的方法，其中將該嘧啶-二酮產物進一步轉化為酸加成鹽。

3.權利要求2的方法，其中該酸加成鹽選自下組：乙酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、L-乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、丙酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、R-扁桃酸鹽和L-酒石酸鹽。

4.權利要求1-3任意一項的方法，其中式A化合物中的Hal選自由Br、Cl和F組成的組。

5.權利要求1-4任意一項的方法，其中離去基團LG選自由Br、Cl和I組成的組。

6.權利要求1-5任意一項的方法，其中步驟(ii)進一步包括加入一種堿。

7.權利要求6的方法，其中該堿是碳酸鉀。

8.權利要求1-7任意一項的方法，其中在進行步驟(iii)之前進一步純化產物E。

9.權利要求8的方法，其中借助溶劑洗滌和/或色譜進行產物E的純化。

10.權利要求1-9任意一項的方法，其中R₄是氫。

11.權利要求1-10任意一項的方法，其中R₂是甲基。