[發明專利]小白菊內酯作為血小板活化因子拮抗劑的用途

無效

• 申請號: 201110005193.6
• 申請日: 2011-01-12
• 公開（公告）號: CN102579426A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 韓穎
• 申請（專利權）人: 韓穎
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P7/02;A61P9/10;A61P1/18;A61P1/16;A61P1/04;A61P17/06;A61P31/18;A61P37/02;A61P31/04;A61P11/06;A23L1/30
• 代理公司: 北京雙收知識產權代理有限公司 11241
• 代理人: 盧新

技術領域

本發明涉及一種天然化合物小白菊內酯(Parthenolide)在醫藥技術領域的新用途，特別是其作為血小板活化因子(PAF)拮抗劑的新應用。

背景技術

小白菊內酯(Parthenolide)是天然來源的倍半萜內酯化合物，其結構式如下：

化學名：Oxireno[9，10]cyclodeca[1，2-b]furan-9(1aH)-one，2，3，6，7，7a，8，10a，10b-octahydro-1a，5-Dimethyl-8-methylene-，[1aR-(1aR＊，4E，7aS＊，10aS＊.10bR＊)]-

分子式：C₁₅H₂₀O₃

分子量：248.32

小白菊內酯最早由菊科植物小白菊中分離得到，故定名為小白菊內酯。其后發現在菊科和木蘭科多種植物中均存在，如黑柄春黃菊Anthemis?melampodina，銀扇葉菊蒿Tanacetumargenteum(Lam.)Willd.subsp.flabellifolium(Boiss.et.Heldr.)Grieson，密集菊蒿T.densumsubsp.amani?Heywood，玉蘭Magnolia?denudate?Desr.，荷花玉蘭M.grandiflora?L.，臺灣含笑Michelia?compressa(Maxim.)，印度含笑M.nilagirica?var.walkeri?Hook?f.&Thoms.等。被證明有抗炎，抑制平滑肌收縮，抑制環氧化酶-2和細胞活素表達，抑制血栓素，細胞毒等多種生理活性。2005年公開的一項研究發現小白菊內酯的抗腫瘤作用機制非常獨特，是目前發現的唯一可以作用于白血病干細胞的化合物。

血小板活化因子(PAF，Platelet?Activating?Factor)是一種具有生物活性的脂質遞質，1972年由Bemreniste等發現。最初被認為與血小板的聚集和分泌有關，其誘導的血小板聚集過程不依賴于腺苷二磷酸(AD?P)或花生四烯酸(AA)的代謝產物TXA₂，被認為是誘導血小板聚集的第三條途徑，但進一步研究表明，PAF特殊的受體與G蛋白耦聯發生作用，PAF受體還與細胞內信號傳導途徑有關，發揮著多種多樣的生物功能。

PAF是目前已知最具特異性的血小板活化的標志物，也是最強的血小板聚集劑，在體內有著類似于激素的廣泛生物學活性，在啟動和擴大血栓形成中具有重要意義。同時，內皮細胞分泌的血小板活化因子也是血小板、中性粒細胞和單核細胞的強激活劑，誘導血小板與炎癥部位的內皮細胞粘附，同時還能趨化白細胞穿過單層內皮細胞；增加微血管的通透性，在炎癥及哮喘等疾病中起重要作用。PAF發揮生物學效應主要是通過細胞膜表面的PAF受體(PAFR)結合而實現，其細胞內信息傳遞主要是由G蛋白介導，PAF通過與G蛋白耦聯，激活磷脂酶C，引起儲存池中Ca²⁺釋放和血小板細胞骨架重組，使血小板活化，導致血管收縮，通透性增高，微循環障礙及炎性反應；PAF還可促進AA代謝產生TXA₂，促進顆粒釋放ADP、5-HT等進一步增強炎性反應和血小板聚集。PAF使血小板和中性粒細胞聚集；促使多種細胞使之產生趨化性及化學激動；參與呼吸暴發和超氧化物的形成、蛋白質的磷酸化；作用于蛋白激酶C(Protein?Kinase?C，PKC)、花生四烯酸及磷酸肌醇的代謝；促使糖原的分解；促使腫瘤壞死因子的產生等。