[發明專利]具有溶血栓活性的化合物、其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201110004607.3
• 申請日: 2006-11-30
• 公開（公告）號: CN102153623A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;王超;王亭
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/02;A61K38/08;A61P7/02
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術領域

本發明涉及化合物，尤其涉及具有溶血栓活性的化合物、其制備方法以及它們作為溶血栓劑的應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

血管栓塞性疾病，例如心肌梗塞和腦卒中，是心腦血管疾病中死亡率最高的疾病。尋找安全有效的溶血栓藥物，是心腦血管疾病治療藥物研究的熱點之一。發明人以纖維蛋白降解產物P6A(ARPAK為先導結構，通過結構修飾得到了一系列具有明確血管活性的寡肽(彭師奇，趙明，王超，唐朝樞，王銀葉，心血管活性多肽以及它們的合成和在醫學中的應用，發明專利證書第57116號，中華人民共和國知識產權局，2001年7月28日)；發明人通過小鼠體內P6A及類似物的代謝研究，確定了它們的代謝產物以及作為溶血栓劑的應用前景(彭師奇，趙明，王超，徐友宣，吳艷芬，P6A的代謝產物及其在醫學中的應用，發明專利申請號第01136780.6號，中華人民共和國知識產權局)；發明人將咔啉羧酸引入ARPAK、GRPAK和QRPAK的N端和C端制備擬肽，使制得的擬肽包含了原多肽序列的溶栓活性，包含了咔啉羧酸的抗血小板聚集活性，以及具有紫外可檢測性(Yanfen?Wu，Ming?Zhao，ChaoWang?and?Shiqi?Peng*，Synthesis?and?Thrombolytic?Activity?of?Pseudopeptides?Relatedto?Fibrinogen?Fragment，Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters?12，2331-2333，2002)。所述紫外可檢測性使這類擬肽的藥代動力學研究變得簡捷。考察雜環的結構，發明人認識到了圖1描述的巧妙關聯。這種結構關聯的合理推廣是，將四氫異喹啉羧酸、色氨酸和苯丙氨酸分別引入ARPAK、GRPAK和QRPAK的N端和C端制備修飾肽。

發明內容

本發明的目的之一是將ARPAK、GRPAK和QRPAK三種溶血栓小肽進行修飾，使其溶血栓活性更好并具有檢測方便的優點。

本發明的目的之一是通過以下技術方案來實現的：

具有溶血栓活性的化合物，為下述通式(I)或通式(II)所示：

H-R₁-AA₁-Arg-Pro-Ala-Lys-OH通式(I)；

H-AA₁-Arg-Pro-Ala-Lys-R₂-OH通式(II)。

其中，R₁選自色氨酰基、苯丙氨酰基或1，3，4-三氫異喹啉-3-S-甲酰基；R₂選自色氨酸殘基、苯丙氨酸殘基或1，3，4-三氫異喹啉-3-S-羧酸-2-基；AA₁選自丙氨酸殘基(Ala)、甘氨酸殘基(Gly)或谷氨酰氨殘基(Gln)。

本發明的目的之二是提供一種制備上述具有溶血栓活性的通式(I)和通式(II)化合物的方法。

本發明的目的之二是通過以下技術方案來實現的：

一種制備上述具有溶血栓活性的通式(I)或通式(II)化合物的方法，包括：

通過液相法逐步接肽，制備以下6種C端游離或N端游離的短肽：

(1)Boc-Ala-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH，

(2)Boc-Gln-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH，

(3)Boc-Gly-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH，

(4)H-Gly-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl，

(5)H-Ala-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl，

(6)H-Gln-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；將四氫異喹啉羧酸、色氨酸和苯丙氨酸與上述C端游離或N端游離的6種短肽分別進行C端或N端偶聯，制備保護的偶聯肽；將所制備保護的偶聯肽脫Boc之后氫解，得到目標化合物。動物模型試驗證實，本發明通式化合物(I)或(II)具有良好的溶血栓活性。

附圖說明

圖1啉環和四氫異喹啉環、吲哚環及苯環的結構關聯性。

圖2本發明化合物的合成路線圖。