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[發明專利]具有溶血栓活性的化合物、其制備方法和應用無效

專利信息
申請號: 201110004607.3 申請日: 2006-11-30
公開(公告)號: CN102153623A 公開(公告)日: 2011-08-17
發明(設計)人: 彭師奇;趙明;王超;王亭 申請(專利權)人: 首都醫科大學
主分類號: C07K7/06 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/02;A61K38/08;A61P7/02
代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139 代理人: 孫皓晨;費碧華
地址: 100054 北*** 國省代碼: 北京;11
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摘要:
搜索關鍵詞: 具有 溶血 活性 化合物 制備 方法 應用
【說明書】:

技術領域

本發明涉及化合物,尤其涉及具有溶血栓活性的化合物、其制備方法以及它們作為溶血栓劑的應用,屬于生物醫藥領域。

背景技術

血管栓塞性疾病,例如心肌梗塞和腦卒中,是心腦血管疾病中死亡率最高的疾病。尋找安全有效的溶血栓藥物,是心腦血管疾病治療藥物研究的熱點之一。發明人以纖維蛋白降解產物P6A(ARPAK為先導結構,通過結構修飾得到了一系列具有明確血管活性的寡肽(彭師奇,趙明,王超,唐朝樞,王銀葉,心血管活性多肽以及它們的合成和在醫學中的應用,發明專利證書第57116號,中華人民共和國知識產權局,2001年7月28日);發明人通過小鼠體內P6A及類似物的代謝研究,確定了它們的代謝產物以及作為溶血栓劑的應用前景(彭師奇,趙明,王超,徐友宣,吳艷芬,P6A的代謝產物及其在醫學中的應用,發明專利申請號第01136780.6號,中華人民共和國知識產權局);發明人將咔啉羧酸引入ARPAK、GRPAK和QRPAK的N端和C端制備擬肽,使制得的擬肽包含了原多肽序列的溶栓活性,包含了咔啉羧酸的抗血小板聚集活性,以及具有紫外可檢測性(Yanfen?Wu,Ming?Zhao,ChaoWang?and?Shiqi?Peng*,Synthesis?and?Thrombolytic?Activity?of?Pseudopeptides?Relatedto?Fibrinogen?Fragment,Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters?12,2331-2333,2002)。所述紫外可檢測性使這類擬肽的藥代動力學研究變得簡捷。考察雜環的結構,發明人認識到了圖1描述的巧妙關聯。這種結構關聯的合理推廣是,將四氫異喹啉羧酸、色氨酸和苯丙氨酸分別引入ARPAK、GRPAK和QRPAK的N端和C端制備修飾肽。

發明內容

本發明的目的之一是將ARPAK、GRPAK和QRPAK三種溶血栓小肽進行修飾,使其溶血栓活性更好并具有檢測方便的優點。

本發明的目的之一是通過以下技術方案來實現的:

具有溶血栓活性的化合物,為下述通式(I)或通式(II)所示:

H-R1-AA1-Arg-Pro-Ala-Lys-OH通式(I);

H-AA1-Arg-Pro-Ala-Lys-R2-OH通式(II)。

其中,R1選自色氨酰基、苯丙氨酰基或1,3,4-三氫異喹啉-3-S-甲酰基;R2選自色氨酸殘基、苯丙氨酸殘基或1,3,4-三氫異喹啉-3-S-羧酸-2-基;AA1選自丙氨酸殘基(Ala)、甘氨酸殘基(Gly)或谷氨酰氨殘基(Gln)。

本發明的目的之二是提供一種制備上述具有溶血栓活性的通式(I)和通式(II)化合物的方法。

本發明的目的之二是通過以下技術方案來實現的:

一種制備上述具有溶血栓活性的通式(I)或通式(II)化合物的方法,包括:

通過液相法逐步接肽,制備以下6種C端游離或N端游離的短肽:

(1)Boc-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH,

(2)Boc-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH,

(3)Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OH,

(4)H-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl,

(5)H-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl,

(6)H-Gln-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl;將四氫異喹啉羧酸、色氨酸和苯丙氨酸與上述C端游離或N端游離的6種短肽分別進行C端或N端偶聯,制備保護的偶聯肽;將所制備保護的偶聯肽脫Boc之后氫解,得到目標化合物。動物模型試驗證實,本發明通式化合物(I)或(II)具有良好的溶血栓活性。

附圖說明

圖1啉環和四氫異喹啉環、吲哚環及苯環的結構關聯性。

圖2本發明化合物的合成路線圖。

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