[發明專利]一種脫氧鬼臼毒素類化合物及其制備與應用

有效

• 申請號: 201110004251.3
• 申請日: 2011-01-07
• 公開（公告）號: CN102070645A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: 陳世武;惠玲;金巖
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/496;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 蘭州振華專利代理有限責任公司 62102
• 代理人: 張晉

技術領域

本發明涉及一種脫氧鬼臼毒素類化合物，以及這類化合物的制備方法和用途。

背景技術

鬼臼毒素(Podophylltoxin)及相關木脂素是一類具有顯著細胞毒性的天然活性物質。上世紀七十年代中期開發的Etoposide(VP-16)和Teniposide(VM-26)及九十年代中期推出的Etopophos(VP-16的前藥)都是基于鬼臼毒素母體研究開發的抗腫瘤藥物。從作用機制來講，VP-16等藥物都是通過抑制拓撲異構酶-II(TOP-II)來實現對小細胞肺癌、非何杰氏病、急性單核細胞白血病、髓性單核細胞白血病、乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌等多種腫瘤的治療(劉長軍等，天然產物研究與開發.1997，9，81-89)。近年來，又有一批鬼臼毒素類候選藥物正在進行臨床試驗，比如NK-611(Cancer?Chemother.Pharmacol.1996，38，217-224)、GL-311(Pharmaceut.Res.1999，16，997-1002.)、F11782(Tafluposide)(Nat.Prod.Rep.2005，22，162-195)等。尤其是發現F11782同時對TOP-I和TOP-II具有抑制活性的鬼臼脂素類衍生物，主要阻止酶與DNA的結合，并不形成TOP-II-DNA可切割復合物，也不抑制TOP-II催化循環中的重連步驟；具有微弱的抑制三磷酸酰苷酶(ATPase)的作用(Anticancer?Res.2002.22，187-192)。但是這類藥物的長期使用也存在或引起了一定的問題，比如說這類藥物的溶解性差的問題，嚴重的骨髓抑制和口服效果差，以及容易產生耐藥性的問題。為此，發現高效低毒的新型鬼臼毒素類化合物仍不失為抗腫瘤藥物發現的有效途徑。

4-脫氧鬼臼(4-Deoxypodophyllotoxin，DPT)是從Anthriscus?sylvertris1中分離出來的鬼臼毒素類似物，具有很強抗的有絲分裂活性，且對多種腫瘤細胞表現出很強的細胞毒性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2629-2632.)，此外它還具有抗炎(Biol.Pharm.Bull.2004，27，786-788)、抗菌、抗血小板聚合、殺蟲等活性(Chem.Pharm.Bull.1985，33，704-709)。鑒于其良好的生物活性，引起了越來越多的人對其的關注。其中，韓國Ahn小組設計合成了一系列DPT的簡單酯類化合物，有不少化合物具有比VP-16強的細胞毒性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，3435-3438；Eur.J.Med.Chem.2004，39?189-193)。最近Lim小組研究了DPT對人宮頸癌(Hela)細胞抗腫瘤活性的原理。結果顯示，DPT能夠使細胞停留在細胞分裂周期的G2/M期。分析其原因是DPT能夠抑制微管蛋白聚合而使微管不能實現組裝，這樣處于細胞分裂周期的細胞就會停止分裂最終導致細胞的凋亡。他們進一步研究了其作用機理，結果顯示，DPT能夠擾亂細胞周期蛋白A和B(CyclinAand?B)的表達，導致細胞分裂停止在G2/M期；同時它又能激活能夠促進細胞凋亡的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和7(caspases-3?and-7)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19，4367-4371)。隨后的研究發現DPT引起的細胞凋亡與腫瘤抑制基因P53誘導細胞凋亡基因Bax的表達和以抑癌基因PTEN為媒介的絲/蘇氨酸蛋白激酶Akt的抑制有關(Cancer?Letters?2010，287，231-239)。

脫氧鬼臼的結構改造，一般是通過4′位的脫甲基反應，然后形成酯類化合物，一方面，有些化合物顯示了較好的生物活性，但是這些化合物穩定性不高，水溶性沒有得到根本的改善。為克服上述缺點，本發明發明了一種新型脫氧鬼臼毒素化合物，體外實驗結果表明這類化合物具有較好的細胞毒活性、穩定性和適當的脂水分配系數，是一種具有開發為新型抗腫瘤藥物的化合物；在制備方法上，本發明通過簡單方法高效地合成了關鍵中間體及其目標化合物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種脫氧鬼臼毒素類抗腫瘤化合物，同時本發明提供這類新化合物的制備方法及其用途，這種新的化合物預期具有水溶性好，穩定性高和較高的抗腫瘤作用的特點。

本發明的化合物的結構式如式I所示。

式I