[發(fā)明專利]丹參酮類化合物及其應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110004020.2
• 申請日: 2011-01-11
• 公開（公告）號: CN102127037A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐德鋒;張傳祥;紀(jì)葉俊
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號: C07D307/28
• 分類號: C07D307/28;C07D307/12;A61K31/343;A61P5/26;A61P35/00;A61P15/08;A61P17/10;A61P17/14
• 代理公司: 上海交達(dá)專利事務(wù)所 31201
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及的是一種藥物技術(shù)領(lǐng)域的化合物，特別涉及的是一種丹參酮類化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

雄性激素(androgen)是人體內(nèi)一類重要的甾體類化合物，與雄性形體特征的發(fā)育和維持有關(guān)的激素。它主要由精巢分泌，促進(jìn)雄性生殖器(輸精管、前列腺、精囊、尿道球腺、外生殖器等)發(fā)育，使其具有相應(yīng)的機(jī)能，并出現(xiàn)第二性征，也影響行為和心理。男性和女性體內(nèi)都存在一定比例的雄性激素，天然存在的主要雄激素是二氫睪酮、睪酮和雄酮。在哺乳動物中主要由睪丸產(chǎn)生，能促進(jìn)雄性器官的生長、精子發(fā)生和決定雄性第二性征的發(fā)育。雄性激素通過雄性激素受體發(fā)揮重要的生理效應(yīng)。雄性激素或其受體的代謝及功能紊亂可誘發(fā)許多疾病或加速疾病進(jìn)程，如：前列腺癌、前列腺增生、粉刺、脫發(fā)、青春痘、多毛癥等，這些疾病不僅嚴(yán)重影響了患者的生理和心理健康，而且極大地降低了他們的生活質(zhì)量。利用雄性激素受體拮抗劑可以治療上述和雄性激素相關(guān)人疾病，選擇性雄性激素受體抗拮劑是這一領(lǐng)域的研究方向。

雄性激素受體(Androgen?receptor，AR)是一類在生物體內(nèi)廣泛分布的，配基激活的核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員。雄性激素(androgen)和雄性激素受體在正常前列腺和前列腺癌細(xì)胞生長具有重要作用。前列腺癌是歐美發(fā)達(dá)國家最常見的男性惡性腫瘤，占男性癌癥死因的第2位。2010年美國大約有217730人被診斷患有前列腺癌，死亡人數(shù)32050人(Jemal?A，et.al.，Cancer?J?Clin.60：277-300(2010))。目前我國前列腺癌的發(fā)病低于西方國家的發(fā)病率，但是我國近年來呈現(xiàn)迅速上升的趨勢。1990年代前列腺癌在我國每10萬人口中的發(fā)病率較1960年代翻了4倍，其中上海地區(qū)前列腺癌發(fā)病率上升最為明顯，2003年已躍居男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的首位，2004年，上海前列腺癌的發(fā)病率上升至9.67/10萬，在前十大男性惡性腫瘤中居第5位。由此可以預(yù)計，隨著發(fā)病率的快速顯著上升，前列腺癌將逐漸成為威脅我國男性健康的常見腫瘤之一。一些雄性激素受體拮抗劑，如環(huán)丙孕酮(cyprosterone)，氟他胺(flutamide，HF)和比卡魯胺(bicalutamide)已廣泛用于臨床治療前列腺癌。(Crawford?et?al.，New?Engl.J.Med.，321，419-424(1989))。

環(huán)丙孕酮為合成類固醇類雄性激素受體拮抗劑，是第一個在歐洲臨床應(yīng)用的雄性激素受體拮抗劑素藥(McLeod，D.，G.，Cancer，71，1046-1049(1993))，但該藥有很多副作用(Neumann?et?al.，J.Clin.Oncol.，1，41-65(1982))。氟他胺和比卡魯胺為非甾體類雄性激素受體拮抗劑素藥。比卡魯胺是一種較新的非甾體類雄性激素受體拮抗劑素藥，沒有雄激素激動劑活性，其半衰期為6天，比氟他胺要更好的活性。(Verhelst?et?al.，Clin.Endocrinol.，41，525-530(1994).(a)?Kellyet?al.，J.Urol.(1993)，149，607-609；(b)Scher?et?al.，Prostate?Cancer.J.Clin.Oncol.，11，1566-1572(1993))。

雖然雄性激素受體拮抗劑治療已廣泛用于治療前列腺癌，一些雄性激素受體拮抗劑可以作為雄激素受體激動劑可能會導(dǎo)致“抗雄激素撤除綜合征”(Miyamoto?et?al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95，7379-7384(1998))。對“氟他胺撤除綜合征”目前一般認(rèn)為雄激素受體基因發(fā)生突變，氟他胺的代謝產(chǎn)物激活雄激素受體的目標(biāo)基因，如前列腺特異抗原(PSA)，導(dǎo)致PSA上升，停止后PSA下降。事實(shí)上，另一個雄激素受體輔助激活子ARA70的過表達(dá)能使AR被雄性激素受體拮抗劑激活，從而造成以雄性激素受體拮抗劑法治療的前列腺癌的復(fù)發(fā)，甚至發(fā)展為非雄激素依賴性前列腺癌(Yeh?etal.，The?Lancet，349，852-853(1997))。

良性前列腺增生是前列腺尿道周圍區(qū)細(xì)胞的良性腺瘤性增生，并非癌癥，生長緩慢且不會擴(kuò)散到身體其他部分。良性前列腺增生是中老年男性的常見病、多發(fā)病，臨床統(tǒng)計表明，40-79歲期間，良性前列腺增生癥的發(fā)病率約為50％，80歲以上的男性發(fā)病率則高達(dá)80％。良性前列腺增生不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，同時也容易誘發(fā)多種潛在并發(fā)癥：如急性尿潴留、泌原道感染、肉眼血尿、結(jié)石、腎積水、腎功能衰竭等。