[發明專利]一種復方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥

無效

• 申請號: 201110003895.0
• 申請日: 2011-01-10
• 公開（公告）號: CN102125558A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: 齊建新
• 申請（專利權）人: 齊建新
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 武漢開元知識產權代理有限公司 42104
• 代理人: 朱盛華

技術領域

本發明涉及一種復方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥。

背景技術

1957年氟尿嘧啶(5-Fu)的發現是結直腸癌化療的一個里程碑，早期使用5-Fu姑息化療可使結直腸癌患者的生存期從平均4-6個月顯著提高到7.5-12個月。從此，抗癌藥物5-Fu被證實對許多腫瘤有效。到了1970年代后期，5-Fu各種作用機制被闡述，這正是使用生物調節劑亞葉酸改進5-Fu原有有效性的起點。

5-Fu是目前應用最廣的抗嘧啶類藥物，5-Fu抗瘤譜廣，主要用于治療消化道腫瘤，也常用于治療乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮頸癌、肝癌、膀胱癌、皮膚癌等。

由亞葉酸調節5-Fu是現今最有效的5-Fu化療方案，奧沙利鉑和伊立替康等活性抗腫瘤藥物的效應也只有在與5-Fu/亞葉酸聯合使用的情況下得以完全體現。

亞葉酸是一種葉酸補充制劑，其結構上是一種非對映異構體混合物，經拆分后可分別得到左旋體和右旋體，右旋體無生理活性，亞葉酸的生物活性物質為左旋體稱為左亞葉酸，臨床上，半量的左亞葉酸與左亞葉酸是生物等效的；左亞葉酸主要用于腫瘤藥物治療中的解毒拮抗劑，左亞葉酸通過加強對胸苷酸合成酶(TSH)的抑制，而增強5-Fu的抗腫瘤作用，可減輕抗葉酸物質所引起的毒副反應，同時以增強抗葉酸藥物對癌細胞的細胞毒作用，使化療具有更好的選擇性。左亞葉酸與5-Fu聯合應用，比5-Fu單獨應用有較高的治療效果和成活率。

正如上述描述，左亞葉酸生物調節5-Fu是現今的標準方法。從腫瘤生物學角度來看，同時連續輸注5-Fu和左亞葉酸，以期在整個輸注過程完全利用胸腺嘧啶合成酶、5-Fu代謝物，以及左亞葉酸衍生物形成穩定四面體復合物所產生的效應，這也是抑制并破壞快速增殖腫瘤細胞的關鍵機制。然而，臨床上通常使用的左亞葉酸為鈣鹽，左亞葉酸鈣活性成分是左亞葉酸，鈣離子沒有藥理作用，且對活性沒有幫助。同時使用左亞葉酸鈣和5-Fu，會使輸注液產生沉淀，引起輸液導管的堵塞。臨床上，左亞葉酸鈣必須與5-Fu錯時給藥。

為了克服左亞葉酸鈣的高鈣血癥、血管刺激、心臟受損及滴速受限等副作用，左亞葉酸鈉注射劑上市了，左亞葉酸鈉的用法與左亞葉酸鈣相同，均為：靜脈注射本品后，接著用5-FU靜注。

發明內容

本發明的目的是針對上述現狀，旨在提供一種能充分發揮左亞葉酸生物調節作用的復方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥。

本發明目的的實現方式為，一種復方左亞葉酸鈉氟尿嘧啶抗腫瘤藥，由左亞葉酸鈉和氟尿嘧啶組成，左亞葉酸鈉的標量-左亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1∶2-30。

廣州加成醫藥科技有限公司通過實驗證明，復方左亞葉酸氟尿嘧啶較左亞葉酸鈉與5-FU的錯時使用，能更好的發揮左亞葉酸的生物調節作用，兩者協同使腫瘤的治療更安全和有效。同等劑量下，配伍使用較錯時給藥有更長的腫瘤進展時間，總體生存期延長，毒副反應降低，藥品二次污染的風險也降低。毒性的降低，使得臨床上可使用大劑量的5-FU，以達到殺滅腫瘤細胞的功效。

具體實施方式

本申請人發現，左亞葉酸鈉較左亞葉酸鹽，包括鈣鹽在內的其它鹽，具有更高的生物相容性，左亞葉酸鈉能與5-FU在溶液中(水、葡萄糖溶液、生理鹽水溶液)穩定存在，即使該溶液經冷凍成固體，再加熱復溶后，仍能穩定共存，其含量、有關物質等指標均未發生變化；同時使用左亞葉酸鈉和5-FU能維持細胞內2種藥物的高濃度，最大限度的利用了左亞葉酸的生物調節作用。故本申請人將左亞葉酸鈉和氟尿嘧啶制成復方制劑。

本發明由左亞葉酸鈉和氟尿嘧啶組成，左亞葉酸鈉的標量-左亞葉酸和氟尿嘧啶的重量比為1∶2-30。左亞葉酸鈉的標量-左亞葉酸和氟尿嘧啶的優選重量比為1∶2-10。

制劑是凍干針劑或注射液，制劑輔料為甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氫氧化鈉、氯化鈉中的一種或多種。制劑輔料的加量為劑型所需要的量。

制劑優選是凍干針劑，凍于針劑的輔料為甘露醇、右旋糖酐、氫氧化鈉中的一種或多種，制劑輔料的加量為劑型所需要的量。

本發明所指出的左亞葉酸鈉的標量，是以左亞葉酸給出的。如：50mg的左亞葉酸鈉是指含有50mg左亞葉酸的左亞葉酸鈉。

左亞葉酸鈉的分子量為607.48，左亞葉酸的分子量為473.44；即：64.2g左亞葉酸鈉含有50g左亞葉酸。

為證實藥物的臨床治療效果優于兩者錯時使用的臨床效果，廣州加成醫藥科技有限公司作了兩者臨床治療效果的對比試驗，試驗情況如下。

實驗例：氟尿嘧啶注射劑和左亞葉酸鈉注射劑配伍輸注與兩者錯時使用。