[發明專利]腫瘤細胞選擇性穿膜肽的應用

無效

• 申請號: 201110003567.0
• 申請日: 2011-01-10
• 公開（公告）號: CN102174078A
• 公開（公告）日: 2011-09-07
• 發明（設計）人: 周建平;呂慧俠;孫博;張振海;張銀龍;姜天玥
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K7/08;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明屬于穿膜肽，特別涉及腫瘤細胞選擇性穿膜肽及其應用。

背景技術：

近些年來，一些具有細胞膜穿透能力的多肽，如TAT、MPG、PEP-1、penetratin、寡聚精氨酸等逐漸成為生物醫藥領域研究的焦點。這些帶正電荷的多肽序列可以穿過細胞膜而不破壞細胞膜的結構。這些天然或人工合成的多肽具有水溶性、低裂解性，并且能夠通過非吞噬作用進入各種細胞，故稱之為穿膜肽(cell-permeable?peptides，CPP)，因穿膜肽最早發現于全鏈蛋白質的跨膜轉運，故又稱之為蛋白轉導域(protein?transduction?domain，PTD)。雖然穿膜肽的穿膜機制目前尚不完全清楚，但它們對生物大分子的轉運效率很高且不耗能。這些細胞穿膜肽均為帶有正電荷的長短不等的多肽片段，其中富含精氨酸等堿性氨基酸殘基。利用這一特性，各種新型穿膜肽被設計和合成出來，而且人工合成的octaarginine等穿膜肽穿膜效率遠高于天然存在的穿膜肽。穿膜肽一般含有11～30個氨基酸殘基，可以分為三類：陽離子型穿膜肽諸如TAT?peptide和octaarginine；兩親性陽離子肽諸如penetratin和PEP-1；疏水性肽諸如MTS等。穿膜肽可以通過共價鍵或非共價鍵偶合等方式攜帶各種生物大分子透過細胞膜，已經實驗證實的生物大分子有基因、多肽、蛋白質、納米粒和脂質體等。(Lain?Prochiantz?Protein?and?peptide?transduction，twenty?years?later?a?happy?birthday[J].Adv?Drug?Deliv?Rev，2008?Mar?1；60(4-5)：448-51.)。

雖然普通的穿膜肽具有以上的諸多優勢，但當其協助抗腫瘤藥物或其抗腫瘤藥物的載體進入細胞時，它們不能夠對普通細胞和腫瘤細胞加以區分，不能夠有選擇地發揮穿膜作用，因此會導致抗腫瘤藥物藥效和毒副作用同時得到加強，給患者帶來更大的痛苦。因此，構建一種對腫瘤組織具有高度選擇性，并且對正常組織具有高度安全性的新型腫瘤細胞選擇性穿膜肽為臨床所急需。

發明內容：

發明目的

本發明的目的旨在提供腫瘤細胞選擇性穿膜肽及其用途。

技術方案

腫瘤細胞選擇性穿膜肽，其含有5-12個連續的精氨酸殘基組成的堿性氨基酸簇，其特征在于所述堿性氨基酸簇的C端或N端連接有3個組氨酸殘基。其多肽序列包括：RRRRRHHH(R₅H₃，R在C端或N端)、RRRRRRHHH(R₆H₃，R在C端或N端)、RRRRRRRHHH(R₇H₃，R在C端或N端)、RRRRRRRRHHH(R₈H₃，R在C端或N端)、RRRRRRRRRHHH(R₉H₃，R在C端或N端)、RRRRRRRRRRHHH(R₁₀H₃，R在C端或N端)、RRRRRRRRRRRHHH(R₁₁H₃，R在C端或N端)、RRRRRRRRRRRRHHH(R₁₂H₃，R在C端或N端)。

腫瘤細胞選擇性穿膜肽的應用，其特征在于是制備含有所述穿膜肽的藥物組合物。

所述的腫瘤細胞選擇性穿膜肽的應用，其特征在于所述的藥物組合物中藥物為紫杉醇、多西紫杉醇、放線菌素D、多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、長春新堿、長春瑞濱、順鉑、奧沙利鉑、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤、阿糖胞苷、脫氧氟尿苷、依托泊苷、替尼泊苷、喜樹堿、羥基喜樹堿、拓撲替康、伊立替康、米托蒽醌、環磷酰胺、異環磷酰胺、絲裂霉素C、白消安、洛莫司汀、卡莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、吉西他濱、卡培他濱、地西他濱、安西他濱、順鉑、博來霉素、平陽霉素、藤黃酸、新藤黃酸以及這些藥物的各種藥用鹽。

所述的腫瘤細胞選擇性穿膜肽的應用，其特征在于含有所述腫瘤細胞選擇性穿膜肽的藥物組合物的各種制劑。

有益成果