[發明專利]含有藥用鈣鹽的早期預防大腸腺瘤或者大腸癌的藥物組合物

有效

• 申請號: 201110002090.4
• 申請日: 2011-01-06
• 公開（公告）號: CN102085217A
• 公開（公告）日: 2011-06-08
• 發明（設計）人: 房靜遠;陳慧敏;王吉林;林艷偉
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
• 主分類號: A61K33/10
• 分類號: A61K33/10;A61K33/08;A61K33/42;A61K38/14;A61K31/19;A61K31/593;A61K31/191;A61K31/194;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 上海世貿專利代理有限責任公司 31128
• 代理人: 嚴新德

技術領域：

本發明涉及藥物化學領域，尤其涉及一種藥物組合物，特別是一種含有藥用鈣鹽的早期預防大腸腺瘤或者大腸癌的藥物組合物。

背景技術：

大腸癌是目前世界上最常見的三大癌癥之一，在我國，隨著生活節奏加快和生活方式西化，大腸癌的發生進展呈現逐年增高的趨勢。大腸癌的發生其發生與遺傳變異和表觀遺傳異常有關。盡管流行病學調查分別表明蝶酰谷氨酸(pteroylglutamic?acid，PGA)、正丁酸鈉(Sodium?butyrate)、維生素D等對大腸癌有一定預防作用，但近年來研究結果結論不一，我們結合過去研究結果，認為可能與機體內上述藥物基礎水平、干預時機和劑量及持續時期，還有腫瘤相關基因的遺傳學變異和表觀遺傳修飾異常有關。現有技術中，用于預防治療大腸腺瘤、大腸癌的藥物的作用均不理想，缺乏有效的、副作用小和病人依從性好的預防方法。

發明內容：

本發明的目的是提供一種含有藥用鈣鹽的早期預防大腸腺瘤或者大腸癌的藥物組合物，所述的這種含有藥用鈣鹽的早期預防大腸腺瘤或者大腸癌的藥物組合物要解決現有技術中用于早期預防大腸腺瘤、大腸癌發生的藥物的效果不理想的技術問題。

本發明系一種含有藥用鈣鹽的早期預防大腸腺瘤或者大腸癌的藥物組合物，所述的藥物組合物中含有正丁酸鈉和藥用鈣鹽，所述的正丁酸鈉與鈣元素的質量比在2.47-4.95∶1之間。

進一步的，所述的藥物組合物中還含有維生素D3，所述的維生素D3的質量為0.1-1.0IU/mg鈣元素。

進一步的，所述的藥用鈣鹽為藥用無機鈣鹽、或者藥用有機酸鈣、或者藥用氨基酸螯合鈣、或者藥用生物蛋白鈣鹽。

進一步的，所述的藥用無機鈣鹽為碳酸鈣、或者氫氧化鈣、或者磷酸鈣。

進一步的，所述的藥用有機酸鈣為乳酸鈣、或者醋酸鈣、或者葡萄糖酸鈣、或者檸檬酸鈣。

進一步的，所述的藥用氨基酸螯合鈣為氨基酸鈣。

進一步的，所述的藥用生物蛋白鈣為酪蛋白磷酸肽鈣。

進一步的，還含有藥學上接受的載體。

進一步的，所述的藥物組合物的劑型為藥學上可接受的劑型。具體的，所述的劑型為片劑、針劑、口服液等。

本發明的作用原理：本發明選用的正丁酸鈉(Sodium?butyrate)分子式C₄H₇NaO₂，相對分子質量為110.09，鈣(Ca)在本發明中鈣離子的形式吸收。正丁酸鈉能夠通過降低膜電位促使線粒體釋放細胞色素C，提高caspase3的蛋白水解活性，最終引起結腸癌細胞的凋亡。Ruemmele等在研究中也發現，丁酸鈉能夠提高CaCO₃細胞線粒體凋亡相關蛋白bak的表達，降低抗凋亡蛋白bclx水平，并且促使線粒體釋放細胞色素C，最終引起一系列細胞凋亡途徑的激活。從目前體外試驗及臨床應用的效果看，正丁酸鈉對于預防大腸癌的發生具有良好療效。

關于鈣劑對大腸癌的預防作用屢有報道，但是各項研究結果存在著爭議。在關于鈣預防大腸癌的機制方面發明人認為：鈣可以通過結合有毒性的次級膽汁酸形成難溶性的物質而減少其對大腸粘膜的刺激作用，鈣可以抑制結腸上皮細胞上的鈣通道TRPV6而抑制其不典型增生的發生，或者直接通過誘導分化，抑制增殖和誘導凋亡而發揮其預防作用。正丁酸鈉和鈣具有相似對于腫瘤相關基因作用靶點，兩者在有效劑量范圍的聯合應用有利于早期及時阻斷大腸正常細胞的惡性轉化，以及腫瘤細胞的復制、侵襲轉移。

本發明將正丁酸鈉(Sodium?butyrate)與鈣相組合，可有效抑制大腸正常粘膜的惡性轉化，下調大腸癌相關癌基因的表達，從而抑制了大腸癌細胞增殖活力，阻滯了大腸癌細胞生長周期，阻止侵襲轉移，從而起到減低小鼠大腸癌的發生率和減小腫瘤體積的作用。本發明的藥物組合物在早期(大腸癌尚未產生時)、足量而且全程干預的預防效果更佳。

本發明和已有技術相比，其效果是積極和明顯的。本發明將正丁酸鈉(Sodium?butyrate)與鈣(含維生素D3)組合，與單獨使用正丁酸鈉(Sodium?butyrate)或鈣來預防大腸癌相比，能夠明顯抑制正常腸粘膜細胞的惡性轉化，抑制腫瘤細胞生長，顯著減低小鼠大腸癌的發生率和減小腫瘤體積。

附圖說明：

圖1是DMH造模24周小鼠大腸癌的大體在體示意圖。其中，A為正丁酸鈉+DMH造模組，B為鈣+DMH造模組。

圖2是小鼠大腸的離體照片。其中，A為DMH造模圖，B為正丁酸鈉+DMH造模圖，C為正丁酸鈉+DMH造模圖，D為鈣+正丁酸鈉+DMH造模圖。