[發(fā)明專利]一種埃博霉素衍生物及其制備和藥物應(yīng)用無(wú)效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201110002069.4 | 申請(qǐng)日： | 2011-01-06 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN102134246A | 公開(kāi)（公告）日： | 2011-07-27 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 王文怡 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 王文怡 |
| 主分類號(hào)： | C07D493/04 | 分類號(hào)： | C07D493/04;C07D417/06;A61K31/427;A61K31/365;A61P35/00 |
| 代理公司： | 暫無(wú)信息 | 代理人： | 暫無(wú)信息 |
| 地址： | 200122 上海市*** | 國(guó)省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 霉素 衍生物 及其 制備 藥物 應(yīng)用 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種新的埃博霉素衍生物，能夠高效特異性結(jié)合微管蛋白(Tubulin)，以及這種微管蛋白抑制劑在治療癌癥應(yīng)用。
技術(shù)背景
微管(microtubule)是廣泛存在于真核細(xì)胞中的空管結(jié)構(gòu)(內(nèi)管直徑約15微米，外管直徑約24-26微米，管壁厚度約5微米)，其基本組成單位是α微管蛋白(α-tubulin)和β微管蛋白(β-tubulin)結(jié)合而成的異二聚體。α微管蛋白(α-tubulin)是由450個(gè)氨基酸組成和β微管蛋白(β-tubulin)是由455個(gè)氨基酸組成，這兩種微管蛋白具有相似的三維結(jié)構(gòu)，能夠緊密地結(jié)合成二聚體，作為微管組裝的亞基，它們的分子量約55kDa。這兩種微管有35～40％的氨基酸序列同源。M.A.Jordan、L.Wilson等《microtubules?and?action?filaments：dynamic?target?for?cancer?chemtherapy》curr.Opin.cell?biol.1998，10(1)：123-130的研究表明，微管在腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程有非常重要的作用，以微管為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥就是利用其動(dòng)力學(xué)特性，或促進(jìn)微管解聚或抑制微管聚合，從而達(dá)到直接影響細(xì)胞的有絲分裂，并影響細(xì)胞的諸多正常生理功能，使細(xì)胞分裂停止于M期的目的。
埃博霉素(epothilones)是一類大環(huán)內(nèi)酯類化合物，由粘細(xì)菌纖維堆囊菌(Sorangium?Cellulosum)產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物。Gerth?K.、Bedorf?N.和Hofle?G.等《Epothilone?A?and?B：antifungal?and?cytotoxic?compounds?from?sporangium?celuulosum，production，physico-chemical?and?biological?property》.Cancer?Res.1995，55：2325-2333研究表明埃博霉素A和埃博霉素B具有與紫杉醇具有相同的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用機(jī)制，并且對(duì)多重耐藥腫瘤細(xì)胞和耐紫杉醇的腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)強(qiáng)大的抗癌活性。其他埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E和埃博霉素F都具有與埃博霉素A和B類似的抗癌活性。因此很多對(duì)埃博霉素的衍生物被不斷研究出來(lái)用于臨床試驗(yàn)，例如衍生物之一的伊沙匹隆ixabepilone)已經(jīng)在2007年10月獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，另外百美時(shí)施貴寶(Squibb)公司的埃博霉素B的另一個(gè)半合成類似物BMS-310750和諾華(Novartis)公司的埃博霉素B(EP0906)及其類似物(ABJ879)；還有羅氏(Roche)公司的埃博霉素D(KOS-862)和埃博霉素D的類似物KOS-1584和以及先靈(Schering)公司的埃博霉素B的類似物ZK-Epo都在臨床狀態(tài)。現(xiàn)有這些埃博霉素衍生物的活性盡管比紫杉醇好一些，但是活性范圍與埃博霉素相比并沒(méi)有很大改善，從而造成用藥劑量比較大，潛在體內(nèi)毒性比較大。
本發(fā)明也屬于埃博霉素的衍生物范圍，實(shí)驗(yàn)顯示本發(fā)明的化合物的活性比現(xiàn)有的埃博霉素的衍生物具有更好的活性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供如下式(I)～(III)化合物，或者其藥用鹽：
具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物，或者其藥用鹽：
其中式(I)和式(II)的R1是甲基、或者乙基、或者丙基、或者異丙基、或者其他C3-C5的脂肪烴基團(tuán)；R2是甲基或者氫；R3基團(tuán)是甲基。
其中式(III)的R1是氫、或者乙基、或者丙基、或者異丙基、或者其他C3-C5的脂肪烴基團(tuán)；R2是甲基或者氫。
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