[發明專利]去纖維蛋白多核苷酸用于預防和/或治療移植物抗宿主病(GVHD)

有效

• 申請號: 201080069987.2
• 申請日: 2010-11-12
• 公開（公告）號: CN103260627A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: M·亞科貝利
• 申請（專利權）人: 真蒂奧姆有限公司
• 主分類號: A61K31/7088
• 分類號: A61K31/7088;A61P37/06;A61P43/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 柴云峰;黃革生

本發明涉及去纖維蛋白多核苷酸在人中，優選在造血干細胞移植(HSCT)，更優選在同種異體造血干細胞移植中在預防和/或治療移植物抗宿主病(GVHD)中的用途。本發明的移植物抗宿主病(GVHD)可以是急性aGVHD和/或慢性cGVHD，優選急性aGVHD。

技術水平

移植物抗宿主病(GVHD)是同種異體造血干細胞移植(HSCT)后最常見的并發癥。盡管有強力的免疫抑制預防，甚至當供體是完全匹配的(HLA相同的)兄弟姐妹時，也可以發生GVHD。這是受體的抗原呈遞細胞和供體的成熟細胞之間相互作用的結果。

傳統上認為GvHD是上皮細胞疾病。急性GvHD主要涉及的三種器官是皮膚、胃腸道和肝。它們全部共有為宿主的“環境”呈現屏障的共同特征。慢性GvHD相似地攻擊屏障組織。在眼、口、腸或生殖器粘膜區室的慢性干燥綜合癥，以及閉塞性細支氣管炎中涉及粘膜的上皮屏障。此外，經常認為GvHD是單一疾病，其分為兩個時期：HSCT后早期發生的GvHD的急性期和其中在移植過程稍后出現GvHD的慢性期。

最后，在傳統觀點上，GvHD是細胞因子引發的。移植和感染前使用的調節預處理方案誘導的損傷引起多種細胞因子的釋放，所述細胞因子負責炎癥過程，增強GvHD反應。

去纖維蛋白多核苷酸是一種單鏈寡核苷酸的多分散混合物，對有活性的內皮細胞有保護效應。臨床前研究顯示，去纖維蛋白多核苷酸保護這些細胞免于化學治療誘導的細胞死亡和激活，并且下調內皮細胞觸發樣類肝素酶的基因表達、蛋白質水平和活性。去纖維蛋白多核苷酸降低前凝血劑活性并增強受刺激的內皮細胞的溶解纖維蛋白的性質，而不加劇全身出血。對在HSCT之后患有嚴重肝靜脈梗阻癥(VOD)的患者中的去纖維蛋白多核苷酸的臨床研究已經報道了在36%至50%的患者中完全消退，并且在35%至42%的患者中幸存100天以上。去纖維蛋白多核苷酸的預防作用還未預期地進行研究，但看起來是有希望的。我們評估了去纖維蛋白多核苷酸在高風險兒科HSCT群體中針對標準實踐（沒有VOD預防）預防VOD的功效和安全性。

定義：

術語去纖維蛋白多核苷酸表明多脫氧核糖核苷酸，其通過從動物和/或植物組織中提取獲得，但也可以通過合成產生；多脫氧核糖核苷酸通常以堿金屬鹽的形式，一般是鈉鹽的形式使用，并且一般具有13到30kDa的分子量(CAS登記號:83712-60-1)。優選地，去纖維蛋白多核苷酸根據US4985552和US5223609獲得和/或呈現在相同的US4985552和US5223609中描述的物理/化學特征，此處引入所述US4985552和US5223609作為參考。更具體地，去纖維蛋白多核苷酸是具有隨機序列通式的多脫氧核糖核苷酸的混合物：

P1-5,(dAP)_12-24,(dGp)_10-20,(dPp)_13-26,(dCp)_10-20

其中

P=磷基團，

dAp=脫氧腺苷單體，

dGp=脫氧鳥苷單體，

dTp=脫氧胸苷單體，

dCp=脫氧胞苷（deoxycytidynic）單體。

和/或顯示以下化學/物理特征：

電泳=均一的陽極遷移率，和/或消光系數，260±1nm?nm處的E_1cm^1%=220±10，和/或E₂₃₀/E₂₆₀=0.45±0.04，和/或摩爾消光系數（指磷的）ε(P)=7.750±500，和/或旋光力[α]_D^20°=53°±6；和/或可逆的增色性，在天然DNA中以%表示和/或h=15±5。

術語人將任何受試者鑒定為成人受試者和兒科群體，其中術語兒科群體意指從出生到十八(18)歲的群體部分。

術語aGVHD表明急性移植物抗宿主病；

術語cGVHD表明慢性移植物抗宿主病；并且

術語同種異體（指造血干細胞移植(HSCT)）表明從健康受試者到（患者）受體的移植。

發明描述

本發明涉及去纖維蛋白多核苷酸，其用于在人中，優選在造血干細胞移植(HSCT)中預防和/或治療移植物抗宿主病(GVHD)。本發明的移植物抗宿主病(GVHD)可以是急性aGVHD和/或慢性cGVHD，優選急性aGVHD。