[發(fā)明專利]用于抑制PAR2 活化角質(zhì)細(xì)胞的組合物和方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080068175.6
• 申請日: 2010-07-22
• 公開（公告）號: CN103002869A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·L·斯萬松;箱崎智洋;L·T·勞克林二世
• 申請（專利權(quán)）人: 寶潔公司
• 主分類號: A61K8/44
• 分類號: A61K8/44;A61K8/67;A61K8/97;A61K36/03;A61Q19/02
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 張欽

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通過使用維生素B3化合物、N-酰基氨基酸化合物和糖海帶提取物來提高PAR2抑制的方法。

發(fā)明背景

黑素是皮膚色素沉著的基礎(chǔ)化合物。黑素是黑素細(xì)胞中由一組復(fù)雜的反應(yīng)產(chǎn)生的，這些反應(yīng)在基本水平上涉及酪氨酸酶以及作為底物的L-酪氨酸。酪氨酸酶催化L-酪氨酸至DOPA（L-3,4-二羥基苯丙氨酸）的轉(zhuǎn)化和DOPA至多巴醌的轉(zhuǎn)化。多巴醌經(jīng)歷進(jìn)一步轉(zhuǎn)化以形成黑素。黑素在被稱作黑素小體的細(xì)胞器中聚集，所述黑素小體沿著被稱為枝狀體的黑素細(xì)胞的細(xì)絲轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞。在黑素小體中表達(dá)有大約1500種基因產(chǎn)物，其中的600種在任何給定的時(shí)間表達(dá)，同時(shí)其中的100種被認(rèn)為是黑素小體所獨(dú)有的。此外，還有許多調(diào)控元件涉及信號發(fā)送、黑素小體在黑素細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移、以及將黑素小體轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞。

黑素的生產(chǎn)周期的一種機(jī)理是通過細(xì)胞的吞噬作用將黑素小體從黑素細(xì)胞中轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞。研究已發(fā)現(xiàn)，在角質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的蛋白酶-活化的受體2（PAR-2）參與了黑素小體的轉(zhuǎn)移，并因此PAR-2可調(diào)控色素沉著。參見Seiberg,M.等人發(fā)表的The?Protease-Activated?Receptor?2Regulates?Pigmentation?via?Keratinocyte-Melanocyte?Interactions,Experimental?Cell?Research254,25–32(2000)。用胰蛋白酶（或胰蛋白酶樣蛋白酶）（或用肽激動劑SLIGRL）活化PAR-2可引起色素沉著，所述色素沉著在某些情況下可表現(xiàn)為色素沉著斑點(diǎn)或不均勻的皮膚色調(diào)。因此，可抑制胰蛋白酶（或胰蛋白酶樣蛋白酶）活化PAR-2的化合物被認(rèn)為通過角質(zhì)細(xì)胞破壞或降低黑素細(xì)胞的吞噬作用。抑制PAR-2活化的化合物可能會調(diào)控色素沉著過度和黑素過度產(chǎn)生。

與黑素過度產(chǎn)生相關(guān)的病癥被稱為色素沉著過度。例如，黑變病或黃褐斑是一種病癥，其特征在于邊界清晰的斑點(diǎn)狀褐色斑點(diǎn)的發(fā)育，它們通常對稱地分布于臉頰、額頭之上，并且有時(shí)出現(xiàn)在上嘴唇和頸部上。這種病癥在很多情況下在孕期（妊娠期黑斑或“妊娠面斑”）和絕經(jīng)期發(fā)生。另外，此病癥在很多情況下存在于口服避孕藥的人群中，也偶爾存在于一些沒有口服避孕藥的未孕婦女中，有時(shí)存在于男人中。與上文所述相似的面部色素沉著過度形態(tài)可能與被稱作黃褐斑的慢性肝病相關(guān)。另一種與老化的皮膚相關(guān)的常見病癥是有時(shí)被稱為“老年斑”的暗斑的發(fā)展。色素沉著過度的其它形式能夠由紫外線輻照或其它炎性刺激引起。色素沉著過度也可由對這種病癥的遺傳傾向引起，或者可在傷口愈合期間產(chǎn)生。

市場上銷售用于改善色素沉著過度外觀的許多活性成分。例如，使用諸如N-酰基苯丙氨酸和N-酰基酪氨酸的N-酰基氨基酸化合物和維生素B3已顯示有益于體外調(diào)控黑素產(chǎn)生。參見Millikin,C.L.等人中。（2008年2月）。2008年在San?Antonio,TX舉行的美國皮膚病學(xué)會上，一個(gè)海報(bào)介紹了十一碳-10-烯酰基-苯丙氨酸（酰苯胺）在體外調(diào)控黑素產(chǎn)生方面能給化妝品成分N-乙酰基葡糖胺和煙酰胺提供附加的有益效果。雖然現(xiàn)有的產(chǎn)品在調(diào)控色素沉著過度上是有效的，但持續(xù)需要更有效的產(chǎn)品。

糖海帶（褐色的藻類物質(zhì)）的提取物是本領(lǐng)域已知的。一個(gè)實(shí)例是以商品名菲羅蕊金由Biotech?Marine,France出售的。如美國專利申請公開2008/0119527A1所描述，菲羅蕊金已知為可調(diào)控皮脂腺活性的反脂溢性劑。褐色藻類的提取方法也是已知的。歐洲專利1074262B1描述了用于一種類褐藻類與楔基海帶種的提取方法。這些提取物被描述為用于化妝品組合物中作為滲透保護(hù)膜、自由基清除劑、或抗皮膚老化作用。以品牌名SK-II面部精華（Procter&Gamble,Cincinnati,OH）銷售的化妝品組合物具有約1.25%的菲羅蕊金濃度。SK-II面部精華以一種滋潤皮膚而不增加油性光澤的補(bǔ)水水凝面膜進(jìn)行銷售。

發(fā)明概述

抑制PAR2活化角質(zhì)細(xì)胞的組合物包含維生素B3化合物、N-酰基氨基酸化合物和糖海帶提取物。在某些實(shí)施方案中，抑制PAR2活化角質(zhì)細(xì)胞的組合物包含煙酰胺、N-十一碳烯酰基L-苯丙氨酸和糖海帶提取物。

本發(fā)明還涉及通過施用本發(fā)明所公開的組合物來抑制PAR2活化角質(zhì)細(xì)胞的方法。響應(yīng)于在發(fā)明背景中已被確認(rèn)的技術(shù)問題，本發(fā)明可采用其它形式。本發(fā)明的其它形式可從下面的發(fā)明詳述中了解。

附圖簡述

據(jù)信，通過下文說明結(jié)合附圖將更好地理解本發(fā)明。參考圖片不應(yīng)被理解為是對本發(fā)明范圍的限制。