[發明專利]嘧啶基吲哚化合物

有效

• 申請號: 201080066448.3
• 申請日: 2010-04-27
• 公開（公告）號: CN102858764A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 蘇慰國;李金水
• 申請（專利權）人: 和記黃埔醫藥(上海)有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

本發明涉及嘧啶基吲哚化合物、其制劑和治療用途，特別是在治療癌癥和炎性疾病中的用途。

IKKβ是一種調節炎癥和應激相關通路的關鍵激酶，因此已經被與從癌癥到炎性疾病等多種人類疾病的發生發展相關聯。

可用作激酶抑制劑的嘧啶基吲哚化合物在本領域中已經是已知的。參見WO04089913(IKKβ抑制劑)、WO06038001和WO06075152。此外，可用作IKKβ抑制劑的嘧啶基苯并噻吩化合物在本領域中也是已知的。參見WO07092095。

需要可用于治療癌癥或炎性疾病的強效IKKβ抑制劑。還需要當與TNFα或長春新堿(VCR)組合使用時具有協同作用的這類化合物。

本發明提供了新的嘧啶基吲哚化合物，其通過抑制IKKβ而具有用于治療癌癥和炎性疾病的臨床用途。更具體而言，本發明提供了下式的新的嘧啶基吲哚化合物：

或其可藥用鹽。

本發明還提供了治療哺乳動物的癌癥的方法，所述癌癥選自多發性骨髓瘤、結腸癌、大細胞肺癌、成膠質細胞瘤、胰腺癌和卵巢癌，該方法包括給需要這類治療的哺乳動物施用有效量的本發明的化合物或鹽。

本發明還提供了治療哺乳動物的炎性疾病的方法，所述炎性疾病選自類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、多發性硬化和炎癥性腸病，該方法包括給需要這類治療的哺乳動物施用有效量的本發明的化合物或鹽。

本發明還提供了藥物組合物，其包含本發明的化合物或鹽以及與之組合的一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。在一個特定的實施方案中，所述組合物進一步包含一種或多種其它治療劑。在另一個實施方案中，所述其它治療劑是TNFα。在另一個實施方案中，所述其它治療劑是長春新堿。

本發明還提供了用于治療的本發明的化合物或鹽。本發明還提供了用于治療癌癥的本發明的化合物或鹽。此外，本發明還提供了本發明的化合物或鹽在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。特定地，這些癌癥選自多發性骨髓瘤、結腸癌、大細胞肺癌、成膠質細胞瘤、胰腺癌和卵巢癌。一個實施方案是多發性骨髓瘤。另一個實施方案是結腸癌。另一個實施方案是大細胞肺癌。另一個實施方案是成膠質細胞瘤。另一個實施方案是胰腺癌。另一個實施方案是卵巢癌。本發明還提供了用于治療炎性疾病的本發明的化合物或鹽。此外，本發明還提供了本發明的化合物或鹽在制備用于治療炎性疾病的藥劑中的用途。特定地，所述炎性疾病選自類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、多發性硬化和炎癥性腸病。一個實施方案是類風濕性關節炎。另一個實施方案是慢性阻塞性肺疾病。另一個實施方案是哮喘。另一個實施方案是多發性硬化。另一個實施方案是炎癥性腸病。此外，本發明還提供了用于治療癌癥的藥物組合物，所述癌癥選自多發性骨髓瘤、結腸癌、大細胞肺癌、成膠質細胞瘤、胰腺癌和卵巢癌，該藥物組合物包含作為活性成分的本發明的化合物或鹽。此外，本發明還提供了用于治療炎性疾病的藥物組合物，所述炎性疾病選自類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、多發性硬化和炎癥性腸病，該藥物組合物包含作為活性成份的本發明的化合物或鹽。

本發明的化合物和鹽基本上如流程圖和實施例中所述進行制備。另外，由于環戊基環取代，本發明的所有化合物和鹽以非對映異構體或對映異構體的形式存在。因此，通過使用特定的非對映異構體作為反應物引入了光學純度。也可以通過對對應于本發明的化合物或鹽的非對映異構體混合物或外消旋物使用色譜/手性色譜來引入光學純度。

流程圖I

本發明的化合物的合成

本發明的化合物是通過在甲醇或乙醇中用HCl、三氟乙酸(TFA)或對甲苯磺酸(TsOH)處理而將它們的被保護的前體(A)進行脫保護來制備的。

流程圖II

前體(A)的合成

如上所述前體A是以兩種方式制備的。在上端的反應中，吲哚-4-甲酸(B)與環丙胺在脫水劑如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)(BOP)或二環己基碳二亞胺存在下偶聯。有機合成領域的技術人員將認識到，這些酰胺偶聯反應也可以在合成式(I)化合物的合成序列中的任何一個方便的點進行。

在下端的反應中，在溶劑如二甲亞砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)中、在高溫(70℃-130℃)下、在堿如氫化鈉、二異丙基乙基胺(DIPEA)或碳酸鉀存在下，2-氨基環戊醇(D)置換氯嘧啶中間體(C)中的氯基團。有機合成領域的技術人員將認識到，這些氯置換反應也可以在合成本發明的化合物的合成序列中的任何一個方便的點進行。