[發明專利]慢性炎癥狀態的治療

無效

• 申請號: 201080064317.1
• 申請日: 2010-02-18
• 公開（公告）號: CN102821815A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 基諾·路易吉·瓦伊洛;約翰·艾倫·漢密爾頓;安德魯·大衛·庫克
• 申請（專利權）人: CSL有限公司;墨爾本大學
• 主分類號: A61P19/02
• 分類號: A61P19/02;A61K39/395;A61K51/10
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

發明領域

本發明通常涉及慢性炎癥狀態的治療，具體而言，涉及減輕或在其它方面改善這種狀態在患者中的影響的方法。在一具體的實施方案中，本發明涉及關節炎的治療，尤其是類風濕性關節炎的治療，所述類風濕性關節炎是以多種炎性介質的存在和動關節的破壞為特征的慢性炎性疾病。

發明背景

作為免疫系統的一部分，白介素-3(IL-3)是能提高身體對疾病的天然應答的細胞因子。IL-3刺激多能造血干細胞(多能的(pluripotent))分化成髓系祖細胞以及刺激髓系中所有細胞(紅細胞、血小板、粒細胞、單核細胞和樹突細胞)的增殖。其由活化的T細胞分泌以在免疫應答中支持來自骨髓的T細胞的生長和分化。

IL-3通過與稱為白介素-3受體(IL-3R)的特異性細胞表面受體的結合而展示其活性。IL-3R是由70kDa的IL-3Rα(CD123)和120-140kDa的IL-3R?β(CD131)組成的異二聚體結構。IL-3Rα鏈(IL-3Rα)具有非常短的胞內結構域，而IL-3Rβ鏈(IL-3Rβ)具有非常大的胞質結構域。IL-3Rα以相對低的親和力結合IL-3。然而，在存在IL-3Rβ的情況下，IL-3Rα對IL-3具有相對非常高的親和力。還不清楚在IL-3結合之后信號轉導是如何發生的，不過最近的研究提示信號轉導需要包含十二聚物的更高級的復合物的形成¹。IL-3Rβ鏈還為IL-5和GM-CSF的受體共享。已知表達IL-3受體的細胞包括造血祖細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和血單核細胞以及各種造血譜系更成熟的細胞，包括單核細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、巨核細胞、紅細胞和CD5⁺B細胞亞群²。還顯示表達所述受體的非造血細胞包括一些內皮細胞、基質細胞、樹突細胞和萊迪希細胞^2，3。

IL-3在免疫系統和造血系統之間提供了可能至關重要的關聯⁴。這對于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的產生和功能，尤其在免疫應答期間，可能是至關重要的⁵。IL-3還可以促進巨噬細胞譜系群的生長和活化^6-8，并且可以幫助生成樹突細胞⁹。如上文所指出的，IL-3信號轉導由通用受體β亞基(IL-3Rβ)和特異性配體結合α亞基(IL-3Rα)介導，盡管在小鼠中還有另外的β亞基¹⁰。

關于IL-3在慢性炎癥狀態如類風濕性關節炎(RA)中的作用還知之甚少。在一項研究¹¹中在RA患者的滑膜中無法檢測到IL-3mRNA，但在以后的研究¹²中卻發現了IL-3mRNA；發現一些而不是所有的RA患者在循環中具有可檢測的IL-3¹³，并且IL-3基因啟動子中的單核苷酸多態性和RA之間存在相關性¹⁴。然而，在大鼠關節炎模型的關節炎進展期間，IL-3水平下降¹⁵，并且最近已經報道，IL-3給藥能抑制鼠的炎性關節炎¹⁶。

在引起本發明的工作中，發明人已經發現，通過阻斷或干擾IL-3和IL-3R之間的配體/受體相互作用能夠抑制或減輕慢性炎癥狀態如RA的影響。該發現是非常意外的，并且相對于近期報道¹⁶而言是預料不到的，該報道表明IL-3給藥有減小炎性應答的潛能并且間接阻止炎性關節炎中的軟骨和骨骼喪失。

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發明概述

一方面，本發明提供了治療患者中慢性炎癥狀態的方法，其包括給予患者阻斷或抑制所述患者中IL-3信號轉導事件的試劑。

另一方面，本發明提供了阻斷或抑制IL-3信號轉導事件的試劑在治療患者的慢性炎癥狀態中的用途，或在制備用于治療患者的慢性炎癥狀態的藥物中的用途。