[發明專利]磷脂酰肌醇3-激酶的異吲哚啉酮抑制劑

有效

• 申請號: 201080064140.5
• 申請日: 2010-12-21
• 公開（公告）號: CN102762548A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: A·阿羅諾夫;J·H·科姆;R·J·戴維斯;A·C·皮爾斯;王健;S·南塔庫瑪;曹景蓉;U·K·班達拉格;E·克魯格;A·L·蒂蘭;Y·廖;D·梅瑟史密斯;P·N·科利爾;R·格雷;H·奧多德;J·A·亨德森;A-L·格里洛特
• 申請（專利權）人: 沃泰克斯藥物股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;C07D405/14;C07D417/14;C07D471/04;C07D471/20;C07D491/20;A61K31/352;A61K31/424;A61K31/429;A61P9/00;A61P29/00;A61P37
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 王貴杰

1.具有下式的化合物

或其藥學上可接受的鹽，其中：

X¹為N或CH；

X²為N，CH或C-CH₃；

R¹選自苯基環，5-6元雜芳基環，吡啶酮環，或9-10元稠合二環雜芳基或雜環基環系，其中所述環或環系各自任選地被1或2次獨立出現的R^1a取代，并且所述雜芳基或雜環基環各自具有1，2或3個選自氮，氧或硫的雜原子；

R^1a為氯，氟，C_1-8脂族基，-(CH₂)_0-2C_3-6脂環族基，具有至多2個選自氮，氧或硫的雜原子的-(CH₂)_0-2-5-6元雜環基，-CN，-C(O)C_1-4脂族基，-C(O)NH(C_1-4脂族基)，-C(O)N(C_1-4脂族基)₂，-C(O)OC_1-4脂族基，-S(O)₂NH(C_1-4脂族基)，-S(O)₂N(C_1-4脂族基)₂，或-S(O)₂C_1-4脂族基，其中所述R^1a的脂族基或脂環族基的至多3個非相鄰碳原子可以被-O-，-S-或-N(R^1b)-代替，并且其中所述R^1a的脂族基，脂環族基或雜環基各自任選且獨立地被至多4次出現的J^R取代；

J^R各自獨立地為氟，氧代，-(CH₂)_0-2CN，-(CH₂)_0-2CF₃，-C(O)R^1b，-C(O)N(R^1b)₂，-C(O)O(R^1b)，-N(R^1b)₂，-N(R^1b)C(O)R^1b，-(CH₂)_0-2OR^1b，苯基，或5-6元雜芳基，4-6元雜環基，或9-11元稠合二環雜芳基或雜環基，所述雜芳基或雜環基環各自具有至多3個選自氮，氧或硫的原子，其中所述脂環族基，苯基，雜芳基或雜環基各自任選地被至多2個R^1c取代；

R^1b各自獨立地選自氫，C_1-8脂族基，-(CH₂)_0-1C_3-6脂環族基，具有至多2個選自N或O的雜原子的-(CH₂)_0-1C_4-6雜環基，或2個R^1b與它們所鍵合的原子一起形成5-6元雜環，其中脂族基，脂環族基或雜環基各自任選地被至多3個F原子或至多2個-OH，-C_1-2烷基或-OC_1-2烷基基團取代；

R^1c各自獨立地為氟，氯，C_1-4脂族基，-(CH₂)_0-2OH，-CN，-C(O)C_1-4脂族基或-C(O)OC_1-4脂族基；

R²為氫，F，Cl，CF₃，C_1-2脂族基，C_3-4脂環族基，-N(CH₃)₂，-N(CH₂)₃，-OCF₃，-OCHF₂或-OC_1-2脂族基；

R³為氫，C_1-6脂族基，C_3-6脂環族基，具有1或2個選自N或O的原子的C_4-7雜環基，-(CH₂)_0-1CF₃，-OH，-OC_1-6脂族基，-OC_3-6脂環族基，雜環基中具有1個氧原子的-OC_3-6雜環基，-O(CH₂)₂OC_1-2脂族基，或-OC_1-2烷基C(O)OC_1-3脂族基或芐基；和

R⁴為氫或C_1-6烷基；或R³和R⁴與它們所鍵合的碳一起形成3-6元脂環族基環，具有至多2個選自N或O的原子的3-6元雜環基環，或C₂烯基，其中所述R³，R⁴，或R³和R⁴一起時的脂族基，脂環族基或雜環基各自任選地被至多3個F原子，或至多2個C_1-2烷基，-C(O)C_1-4烷基，-C(O)OC_1-4烷基，-OH或-OC_1-2烷基基團取代；

A為N或CR^A；

B為N或CR^B，或A＝B為硫原子；

C為N或CR^C；

D為N或CR^D；

E為N或CR^E，其中A，B，C，D或E中不超過2個為N；

R^A為氫，CH₃或OCH₃；

R^B為氫，F，Cl，C_1-3脂族基，-(CH₂)_0-1CF₃，-(CH₂)_0-1CHF₂或-O(CH₂)_0-1CF₃；

R^C為氫，F，Cl，C_1-3脂族基，-(CH₂)_0-1CF₃，-(CH₂)_0-1CHF₂，N(R^1b)₂，-OH，-O(CH₂)_0-1CF₃或-OC_1-8脂族基，其中所述脂族基的至多2個不相鄰碳原子可以被-O-代替；

R^D為氫，氟，氯，C_1-4脂族基，-C(O)OH，-C(O)OC_1-4脂族基，-C(O)N(R^1b)₂，-CN，-C(R^D1)＝N-OR^1b，-N(R^1b)₂，-N(R^D1)C(O)C_1-4脂族基，-N(R^D1)C(O)苯基，-N(R^D1)S(O)₂C_1-4脂族基，-N(R^D1)S(O)₂N(R^1b)₂，-N(R^D1)S(O)₂苯基-OH，-OC_1-8脂族基，-O(CH₂)_0-1C_3-6脂環族基，-SC_1-4脂族基，-S(O)C_1-4脂族基，-S(O)₂C_1-4脂族基或-S(O)₂N(R^1b)₂；其中所述R^D的脂族基，脂環族基或雜環基的至多2個不相鄰碳原子可以被-O-代替，并且所述R^D的脂族基，脂環族基或苯基各自可以被至多5個氟原子取代；或R^D和R^C與它們所連接的原子一起形成苯基或吡啶基環；

R^D1各自獨立地為氫或C_1-2烷基；和

R^E為氫，F，Cl，-NHC(O)C_1-8脂族基，-OH，-OC_1-2脂族基，-(CH₂)_0-1CF₃，-(CH₂)_0-1CHF₂，C_1-3脂族基，C_3-4脂環族基，N(R^1b)₂，氮雜環丁烷-1-基。