[發明專利]作為PDE10A酶抑制劑的雜芳基芳基三唑衍生物

有效

• 申請號: 201080064069.0
• 申請日: 2010-12-15
• 公開（公告）號: CN102753550A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: A.皮施爾;J.尼爾森;J.克勒;J.P.基爾布恩;M.馬里戈;M.朗加德
• 申請（專利權）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4196;A61K31/437;A61P25/18;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;萬雪松

發明領域

本發明提供作為PDE10A酶抑制劑的雜芳基化合物，以及其用于治療神經退行性和精神性障礙。本發明還提供含有本發明化合物的藥物組合物以及使用本發明的化合物治療障礙的方法。

背景技術

在本申請中，充分參考了許多出版物。這些出版物所披露的內容通過參照結合于本申請中，以更充分地描述本發明所涉及的背景技術狀況。

環核苷酸—環腺苷單磷酸(cAMP)和環鳥苷單磷酸(cGMP)作為細胞內的第二信使調節神經元的大量活動。細胞內的cAMP和cGMP由腺嘌呤環化酶和鳥嘌呤環化酶生成，由環核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)降解。細胞內的cAMP和cGMP水平受細胞內信號轉導的控制，腺嘌呤環化酶和鳥嘌呤環化酶在應答G蛋白偶聯受體(GPCR)激活作用中的刺激/抑制是控制環核苷酸濃度的非常明確的途徑(Antoni,?F.A.?Front.?Neuroendocrinol.?2000,?21,?103-132)。反過來cAMP和cGMP的水平又控制了cAMP和cGMP依賴的激酶以及其它具有環核苷酸應答元件的蛋白質的活性，其通過隨后的蛋白質磷酸化和其它過程調節關鍵的神經元功能，例如突出傳遞、神經元分化和存活。

21個磷酸二酯酶基因可被分為11個基因家族。腺苷酸環化酶有10個家族，鳥苷酸環化酶有2個家族，磷酸二酯酶有11個家族。PDEs是一類細胞內酶，其通過將環核苷酸水解為它們各自的核苷酸單磷酸來調節cAMP和cGMP的水平。一些PDEs降解cAMP，一些降解cGMP，還有一些既降解cAMP又降解cGMP。盡管一些則更為組織特異性，大多數PDEs在多種組織中具有廣泛的表達并起作用。

磷酸二酯酶10A?(PDE10A)是雙特異性磷酸二酯酶，其既能夠將cAMP轉化為AMP，也能將cGMP轉化為GMP?(Loughney,?K.等；Gene?1999,?234,?109-117;?Fujishige,?K.等；Eur.?J.?Biochem.?1999,?266,?1118-1127和Soderling,?S.?等；Proc.?Natl.?Acad.?Sci.?1999,?96,?7071-7076)。PDE10A主要由紋狀體、伏核以及嗅結節的神經元表達(Kotera,?J.等；Biochem.?Biophys.?Res.?Comm.?1999,?261,?551-557?and?Seeger,?T.F.等；Brain?Research,?2003,?985,?113-126)。

小鼠的PDE10A是第一個被確定的磷酸二酯酶PDE10家族的成員(Fujishige,?K.?等.?J.?Biol.?Chem.?1999,?274,?18438-18445?and?Loughney,?K.?等.?Gene?1999,?234,?109-117)，并且大鼠和人基因的N-末端的剪接變體已經被確定(Kotera,?J.?等.?Biochem.?Biophys.?Res.?Comm.?1999,?261,?551-557和Fujishige,?K.等.?Eur.?J.?Biochem.?1999,?266,?1118-1127)。存在著高度的跨物種同源性。相對于其它的PDE家族，PDE10A獨特地存在于哺乳動物中。PDE10A的mRNA在睪丸和腦中高表達(Fujishige,?K.?等.?Eur?J?Biochem.?1999,?266,?1118-1127;?Soderling,?S.?等.?Proc.?Natl.?Acad.?Sci.?1999,?96,?7071-7076和Loughney,?K.?等.?Gene?1999,?234,109-117)。這些研究顯示了在腦中，PDE10A在紋狀體(尾狀核和殼核)、伏核和嗅結節中的表達最高。最近，分析了PDE10A的mRNA(Seeger,?T.F.?等.?Abst.?Soc.?Neurosci.?2000,?26,?345.10)和PDE10A蛋白(Menniti,?F.S.等.?William?Harvey?Research?Conference?'在健康和疾病中的磷酸二酯酶',?Porto,?Portugal,?Dec.?5-7,?2001)在嚙齒類動物腦中的表達方式。