[發明專利]前列腺素拮抗劑前藥的穩定水性組合物及其使用方法

有效

• 申請號: 201080063225.1
• 申請日: 2010-11-05
• 公開（公告）號: CN102762195A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: R·M·伯克;W·B·艾姆
• 申請（專利權）人: 阿勒根公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4025;A61K31/4436;A61K47/12;A61P27/06
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

相關申請

本申請要求2009年12月9日提交的美國臨時申請序列No.61/267,897的權益，其公開通過引用方式全部并入本文中。

技術領域

本發明通常涉及前列腺素類拮抗劑的前藥組合物，以及更具體而言，涉及前列腺素類拮抗劑前藥的穩定水性組合物及其使用方法。

背景技術

降眼壓藥用于治療大量各種高眼壓病癥，例如手術后和激光后小梁切除術高眼壓發作(post-laser?trabeculectomy?ocular?hypertensive?episode)、青光眼、以及用作手術前輔助。

青光眼是特征在于眼內壓升高的眼部疾病。基于其病因，青光眼可分類為原發性或繼發性青光眼。例如，在成年人中原發性青光眼(先天性青光眼)可以是開角或者急性、或慢性閉角青光眼。繼發性青光眼由已存在的眼部疾病引起，例如葡萄膜炎、眼內瘤或擴張型白內障(enlarged?cataract)。

尚未知原發性青光眼的潛在原因。眼內張力增加是由于房水流出被堵塞。在慢性開角青光眼中，前房及其解剖結構似乎正常，但房水的排出被阻塞。在急性或慢性閉角青光眼中，前房變淺，虹膜角變窄，并且虹膜可阻塞在羅-杜二氏鞏膜竇(canal?of?Schlemm)入口處的小梁網。瞳孔擴張可推動虹膜底部偏離角度，并可產生瞳孔阻塞以及因而促成急性發作。具有狹窄前房角的眼睛傾向于各種嚴重程度的急性閉角青光眼發作。

繼發性青光眼是由后房流入前房中、以及隨后進入羅-杜二氏鞏膜竇任何干擾所導致。前段的炎性疾病可阻止由虹膜膨起中完全的虹膜后粘連所引起的房水溢出，以及可使排水道充滿滲出物。其他常見原因是眼內瘤、擴張型白內障、中心視網膜靜脈阻塞、眼部創傷、手術操作以及眼內出血。

鑒于所有類型，青光眼發生在約2％的40歲以上所有人口中，并且在發展為逐漸喪失視力前為多年漸進式的。在未指定手術的情況中，局部α-腎上腺素能受體拮抗劑通常用作治療青光眼的藥物選擇。

已經報道某些類花生酸類物質及其衍生物具有降眼壓活性，并已被推薦用于青光眼控制中。類花生酸類物質和衍生物包括多種生物重要化合物，例如前列腺素類及其衍生物。前列腺素類能被描述為前列腺烷酸的衍生物，其具有以下結構式：

取決于前列腺烷酸骨架的脂環上承載的結構和取代基，各種類型的前列腺素類是已知的。另外的分類基于通過在前列腺素類基本類型后數值下標所表示的側鏈中未飽和鍵的數目(例如前列腺素類E₁(PGE₁)、前列腺素類E₂(PGE₂))，以及基于通過α或β所表示的在脂環上取代基的結構(例如前列腺素類F₂(PGF₂)]。

前列腺素類早先被認為是可能的引起高眼壓藥物，然而，在最近二十年來所收集的證據表明一些前列腺素類是非常有效的高眼壓藥物，并且理想地適于青光眼的長期藥物治療(例如，參見Bito，L.Z.Biological?Protection?with?Prostanoids，Cohen，M.M.編輯，Boca?Raton，Fla.，CRC?Press?Inc.，1985，231-252頁；以及Bito，L.Z.，Applied?Pharmacology?in?the?Medical?Treatment?of?Glaucomas?Drance，S.M.和Neufeld，A.H.編輯，New?York，Grune&Stratton，1984，477-505頁。這些前列腺素類包括PGF_2α、PGF_β、PGE₂、以及某些脂溶性酯類，例如C₁至C₂烷基酯，例如這些化合物的1-異丙基酯。

盡管尚不知道精確機制，實驗結果表明由前列腺素類引起的眼內壓降低是由增加的色素層鞏膜流出物(uveoscleral?outflow)所致(Nilsson等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(增刊)，284(1987))。