[發明專利]質量得以減小的二甲雙胍制劑

無效

• 申請號: 201080061409.4
• 申請日: 2010-11-12
• 公開（公告）號: CN102711738A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: J.M.帕特爾;A.阿貝貝;P.蒂明斯;K.馬丁
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司;阿斯利康英國有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/155
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

技術領域

本發明涉及可壓性(compactability)得以改善以提供質量得以減小的(reduced?mass)片劑、顆粒劑和膠囊劑的二甲雙胍延長釋放(XR)制劑。

背景技術

II型糖尿病為糖尿病的最常見形式，其占糖尿病病例中的90%。在全世界有超過一億人患有II型糖尿病(在美國有約一千七百萬人)且發病率在發達國家和發展中國家均急劇增加。II型糖尿病為一種終身疾病，其通常始于中年或生命后期，但可始于任何年齡。患有II型糖尿病的患者不能適當地響應于胰島素，而胰島素作為一種激素通常允許身體將血糖轉化成能量或將血糖貯存在細胞中以供以后使用。關于II型糖尿病的問題在于被稱為胰島素抵抗的狀態，其中身體產生正常量或甚至較高量的胰島素，但某些機制使胰島素不能將葡萄糖轉移到細胞中。由于身體不能適當地使用胰島素，因此血液中的葡萄糖升高至不安全的水平即被稱為高血糖癥的狀態。

隨時間推移，持續的高血糖癥導致葡萄糖毒性，其使胰島素抵抗更加嚴重且促成胰腺β細胞功能障礙。持續的高血糖癥的程度與糖尿病微血管并發癥直接相關且還可促成大血管并發癥。因此，高血糖癥使有害作用不斷循環，這加重了II型糖尿病的控制和并發癥。

目前廣泛接受的是，血糖控制在II型糖尿病患者中存在差異。目前糖尿病治療的目標是實現和維持盡可能接近正常的血糖以預防與血糖升高相關的長期微血管和大血管并發癥。用于治療II型糖尿病的口服治療選擇包括以下已知的化合物：磺酰脲類、雙胍類(二甲雙胍(metformin))、噻唑烷二酮類和α-葡萄糖苷酶抑制劑。各類活性藥物通常單獨給藥于患者。然而，當單一治療變得不適當時，聯合治療就治療高血糖癥而言是引人注意且合理的作用過程，盡管存在與磺酰脲類和噻唑烷酮類治療相關的已知副作用即體重增加。

二甲雙胍參見美國專利3,174,901且目前在美國由百時美施貴寶公司(Bristol-Myers?Squibb?Company)以商品名銷售，其呈二甲雙胍的鹽酸鹽形式且含有500或750mg活性成分。格華止(Glucophage)制劑含有作為惰性成分的羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂。

可壓性得以改善而不影響活性成分量的二甲雙胍XR制劑是所需要的，這是因為這些制劑提供較小的片劑(顆粒劑/膠囊劑)，而較小的片劑(顆粒劑/膠囊劑)使患者較易于口服使用。較小的片劑使患者接受性和順應性得以改善。因此，本發明提供可壓性得以改善且使片劑尺寸較小的延長釋放二甲雙胍制劑。

發明內容

本發明提供延長釋放藥物制劑，其包含二甲雙胍、一種或多種粘合劑、一種或多種釋放改性劑(release?modifier)、一種或多種助流劑、一種或多種潤滑劑和任選的包衣。這些制劑具有改善的可壓性，由此提供尺寸和質量得以減小的片劑、顆粒劑和膠囊劑。

在另一個方面，本發明提供治療與SGLT2活性相關的疾病或障礙的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動物單獨給藥治療有效量的質量得以減小的二甲雙胍XR制劑或給藥治療有效量的質量得以減小的二甲雙胍XR制劑與一種或多種抗糖尿病藥的組合。可將本發明制劑給藥于哺乳動物(優選為人類)以治療與SGLT2活性相關的多種病癥和障礙，包括但不限于治療或延緩以下疾病的進程或發作：糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、葡萄糖耐量受損、胰島素抵抗及糖尿病并發癥諸如腎病、視網膜病、神經病和白內障、高血糖癥、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、血脂障礙、游離脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血癥、高甘油三酯血癥、肥胖癥、傷口愈合、組織缺血、動脈粥樣硬化和高血壓。本發明制劑還可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血液水平。另外，被統稱為“X綜合征”或“代謝綜合征”的病癥、疾病和障礙(參見Johannsson,J.Clin.Endocrinol.Metab.,82,727-34(1997))可使用本發明制劑來治療。

在另一個方面，本發明提供制備質量得以減小的二甲雙胍XR制劑的方法。

具體實施方式

本發明提供質量得以減小的二甲雙胍XR制劑，其包含二氧化硅或膠態二氧化硅及量得以減小的羥丙基甲基纖維素。羥丙基甲基纖維素由約27%減小至約18%同時保持類似的釋放速率。另外，質量得以減小的二甲雙胍XR顆粒的可壓性通過加入二氧化硅(例如或膠態二氧化硅(例如而顯著改善。因此，本發明制劑提供質量得以減小的片劑、顆粒劑和膠囊劑，其使患者接受性和順應性得以改善且可用于糖尿病固定劑量聯合治療。