[發明專利]新的苯腙衍生物及其作為藥物的用途

無效

• 申請號: 201080057363.9
• 申請日: 2010-12-14
• 公開（公告）號: CN102712638A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 熱拉爾·馬格里;布律諾·吉埃特朗;米雷爾·儒貝爾;法布里克·加里多;萊昂內爾·埃蘭
• 申請（專利權）人: 阿克德里亞公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P9/00
• 代理公司: 北京萬慧達知識產權代理有限公司 11111
• 代理人: 王蕊;白華勝

本發明涉及新的苯腙衍生物、其制備方法、包含這樣的化合物的藥物組合物和它們用于治療或預防與代謝綜合征相關的疾病諸如肝和心血管疾病中的用途。

代謝綜合征，也稱為“X綜合征”、胰島素抵抗綜合征或代謝障礙綜合征，是一種復雜的多基因病理學，其可在患者生命很早期就開始發展。該綜合征在工業化國家中變得越來越常見。它特征在于在一個個體中代謝風險因數的組合。代謝綜合征與稱為胰島素抵抗的全身代謝紊亂緊密相關，其中對胰島素的正常作用的組織應答受損。它是一種通常在數十年的期間發展的緩慢過程。該病理學隱含著各種相關或未相關代謝因素。它通常被認為是疾病的前糖尿病階段。

代謝綜合征的特征在于引起異常水平的三酸甘油酯、膽固醇、高密度脂蛋白（HDL）、葡萄糖和胰島素；而且引起過重、血壓升高、血栓前狀態和/或促炎癥狀態。例如，II型糖尿病的致動脈粥樣化血脂異常的特征在于升高的空腹葡萄糖（>100mg/kg）、高水平的三酸甘油酯（大于150mg/dl）、對于男性小于40mg/dl和對于女性50mg/dl的低的高密度脂蛋白膽固醇水平（HDLc）和可變的低密度脂蛋白膽固醇（LDLc）水平（小于或大于100mg/dl）；盡管通常與肥胖有關的高甘油三酯血癥的特征在于進入脂蛋白結構的三酸甘油酯非常高的增加（大于200mg/dl）。

國家膽固醇教育計劃專家組針對成人高血液膽固醇的檢測、評價和治療的第三次報告（成人治療組III,2002,Circulation,106:3143-3421，更新于Albertini?K.G.M.M.等2009,Circulation,120:1640-1645）近來已經將代謝綜合征指定為提高心血管疾病風險的獨立因素。全部上述列舉的代謝失調實際上引起病理學諸如心血管和肝相關疾病的發展，其中絞痛、心肌梗死、血栓形成、心功能不全、動脈粥樣硬化血栓形成、腦局部缺血、青光眼和肝性脂肪變性、胰島素抵抗和葡萄糖耐量受損。這些病理學可以與動脈血小板的生成、肝囊泡和高血糖有關。

動脈血小板的形成包在泡沫狀巨噬細胞中累積的括氧化脂蛋白和鈣在動脈壁上的逐漸累積。在血小板中許多泡沫狀巨噬細胞的存在使其易損并導致破裂發生。動脈粥樣硬化血小板的破裂和血小板性血栓的形成是其部分急性過程，該過程是該病的嚴重并發癥（冠狀和腦梗塞以及猝死）的原因。該疾病的嚴重性因此主要取決于血小板的尺寸、它的穩定性和由該血小板破裂形成血栓的方式。除免疫反應之外，此現象經常還包括慢性炎癥態。

除了其涉及動脈粥樣硬化血栓形成之外，代謝綜合征的因素還與糖尿病相關疾病的發展有關。當對象遭受血脂異常和胰島素抵抗兩者時，患有心血管崩塌的風險急劇增加。（Alexander?CM,et?col.-NCEP?defined?metabolicsyndrome,diabetes?and?prevalence?of?coronary?heart?disease?among?NHANES?IIIparticipants?age?50?years?and?older,in?Diabetes?2003,52,1210-1214）。

人們通常認為，動脈血小板的產生、胰島素抵抗或葡萄糖耐量受損可與循環氧化脂蛋白水平直接相關聯，循環氧化脂蛋白是真正的心血管病原體劑并代表動脈粥樣硬化和糖尿病之間的聯系。氧化低密度脂蛋白(LDL)、肥胖和2型糖尿病之間的聯系實際上已經得以證明，并且若干證據鏈已經證明，氧化LDL的水平在患有型糖尿病的患者中顯著更高(參見，例如Ehara?S.Etal?2001,Circulation?Res.103-1955-1960,Schwenke?D.C?et?al?2003?Diabetes?care26:1149-1155,Njajou?O.T.等人，2009?Diabetes?Metab.Res.Rev.25:733-739,Sigurdardottir?C.Et?al?2002,J.Int.Med.252:440-447)。這些氧化脂蛋白被單核細胞/巨噬細胞、肌細胞、肝細胞和內皮細胞捕獲并且它們的過多累積引起許多胞內脂質囊泡的出現、脂毒性、過氧化物累積和糖酵解降低(Sukharov?S.2009?Circulation?Research,99:191-200)。這樣的脂毒性起始細胞凋亡并引起易引起破裂和動脈粥樣硬化血栓形成以及葡萄糖代射機能障礙的易損血小板的出現。這些氧化脂蛋白的細胞受體屬于通常稱為“清除劑家族”的膜接受體的家族。例如，SRAI、SRBI、LOXI和CD36是該家族的一部分。