[發明專利]用于受控的活性物質釋放的催化性核酸的依賴于溫度的激活

有效

• 申請號: 201080056951.0
• 申請日: 2010-12-16
• 公開（公告）號: CN102711727A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: J·高;M·菲施勒;V·A·埃德曼
• 申請（專利權）人: 馬格福斯股份公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/16;A61K41/00;A61K47/48;B82Y5/00;A61K9/51
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 羅菊華

1.活性物質釋放系統，其包含：

i)復合物1，其包含至少一個與寡核苷酸抑制劑鏈相連接的納米顆粒，其中所述寡核苷酸抑制劑鏈與具有催化活性的核酸雜交，和

ii)復合物2，其包含與至少一個底物分子相連接的載體，其中所述底物分子與至少一個治療性活性物質相連接，

其中所述治療性活性物質可通過所述底物分子的切割而釋放，其中所述底物分子的切割通過所述具有催化活性的核酸來實現。

2.根據權利要求1的活性物質釋放系統，其中所述寡核苷酸抑制劑鏈共價地，特別是通過連接體1，與所述納米顆粒相結合。

3.根據權利要求1至2之一的的活性物質釋放系統，其中所述具有催化活性的核酸選自RNA、DNA、L-RNA、L-DNA和經修飾的核酸，其特別地包含SH-修飾的核苷酸，其優選地具有10至100個核苷酸的長度，特別地具有12至60個核苷酸的長度，其中所述具有催化活性的核酸優選地為RNA，特別是核酶，特別是錘頭狀核酶，其特別地包含序列5’-GGC?UCG?ACU?GAU?GAG?GCG?C-3’（SEQ?ID?NO:1）。

4.根據權利要求3的活性物質釋放系統，其中所述連接體1通過氨基基團與交聯劑和在所述寡核苷酸抑制劑鏈的5’-末端處的SH-修飾的核苷酸的SH基團的反應而形成，其中所述氨基基團通過在納米顆粒表面上的氨基硅烷修飾而引入，并且所述交聯劑優選地為磺基-SMCC或磺基-GMBS。

5.根據權利要求1至4之一的活性物質釋放系統，其中所述寡核苷酸抑制劑鏈選自RNA、DNA、L-RNA、L-DNA和經修飾的核酸，其特別地包含SH-修飾的核苷酸，其優選地具有10至100個核苷酸的長度，特別地具有10至60個核苷酸的長度，其特別地包含序列5’-G?CCT?CATCAG?TCG?AGC?C-3’（SEQ?ID?NO:2）。

6.根據權利要求1至5之一的活性物質釋放系統，其中在復合物1中，所述寡核苷酸抑制劑鏈與所述具有催化活性的核酸的比例≥1，特別地1至2。

7.根據權利要求1至6之一的活性物質釋放系統，其中在復合物1中，具有序列5’-G?CCT?CAT?CAG?TCG?AGC?C-3’（SEQ?ID?NO:2）的寡核苷酸抑制劑鏈與具有序列5’-GGC?UCG?ACU?GAU?GAG?GCG?C-3’（SEQ?ID?NO:1）的具有催化活性的核酸的比例為1.0至1.3，特別地大約1.1。

8.根據權利要求1至7之一的活性物質釋放系統，其中所述具有催化活性的核酸在生理條件下以與所述寡核苷酸抑制劑鏈完全雜交的狀態存在，并且在43℃的情況下，至少一個具有催化活性的核酸，優選地5%，更優選地10%，特別地20%的所結合的、具有催化活性的核酸解雜交。

9.根據權利要求1至8之一的活性物質釋放系統，其中所述納米顆粒具有包含至少一種順磁性或超順磁性氧化鐵的核心。

10.根據權利要求9的活性物質釋放系統，其中所述順磁性或超順磁性納米顆粒在交變磁場中升溫。

11.根據權利要求1至10之一的活性物質釋放系統，其中所述納米顆粒包含至少一個包殼，優選地硅烷包殼或者SiO₂包殼和硅烷包殼。

12.根據權利要求1至11的活性物質釋放系統，其中所述底物分子為寡核苷酸。

13.根據權利要求1至12的活性物質釋放系統，其中所述載體為聚合物，特別是生物聚合物，SiO₂顆粒，金屬顆粒，特別是金顆粒，或者氧化顆粒，優選地為表面經修飾的氧化鐵微粒，其作為凝膠、微顆粒、微球體或納米顆粒，特別地作為氧化納米顆粒而存在。

14.根據權利要求1至13的活性物質釋放系統，其中所述底物分子共價地，特別是通過連接體2共價地與所述載體相連接，其中所述連接體優選地為磺基-SMCC或磺基-GMBS。

15.根據權利要求12至14之一的活性物質釋放系統，其中所述底物寡核苷酸選自DNA、RNA、L-DNA、L-RNA和經修飾的核酸，其中所述經修飾的核酸優選地具有特別地末端偶聯官能化，特別是氨基官能團、巰基官能團、或羧基官能團、炔官能團或疊氮化物官能團。