[發明專利]螺-羥吲哚化合物的合成方法有效

申請號：	201080056856.0	申請日：	2010-10-14
公開（公告）號：	CN102753556A	公開（公告）日：	2012-10-24
發明（設計）人：	瓊-杰克庫·卡迪厄;麥克海里·喬威夫;蘇魯旦·喬德亨瑞;傅健民;賈琦;斯蒂芬尼·艾貝爾;艾瑪德·艾爾-塞耶德;艾爾克·胡斯曼;托馬斯·伊薩諾	申請（專利權）人：	澤農醫藥公司
主分類號：	C07D491/20	分類號：	C07D491/20
代理公司：	北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204	代理人：	王達佐;安佳寧
地址：	加拿大不列***	國省代碼：	加拿大;CA
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	吲哚化合物合成方法
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

相關申請的交叉引用

本申請根據35?U.S.C.§119(e)要求2009年10月14日提交的第61/251,335號美國臨時專利申請的權利。該申請以參考的形式將其整體并入本文中。

發明領域

本發明涉及制備某些螺-羥吲哚化合物的改進方法以及其中涉及的多個中間體。特別地，本發明涉及制備螺-羥吲哚化合物的方法，及其藥物可接受的鹽，其用于治療鈉通道-介導的疾病或疾病狀態，例如疼痛，以及其他與鈉通道介導相關的疾病或疾病狀態。

發明背景

鈉通道在保持正常和病理狀態中起多種作用，包括長期公認的作用，即電壓門控鈉通道在異常的神經元活性和神經性或病理性疼痛的產生中發揮作用。創傷或疾病之后的外周神經的損傷能夠導致鈉通道活性的改變和異常的傳入活性的發展，這包括來自神經軸索斷裂傳入(axotomised?afferent)的異常放電和激活的未經觸動的傷害感受器的自發活性。這些變化能夠產生對正常無害刺激的長久的異常高度敏感，或異常性疼痛。神經性疼痛的實例包括但不限于皰疹后神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性腰痛、幻肢疼痛和由癌癥和化療導致的疼痛，慢性骨盆疼痛、復雜性局部疼痛綜合征以及相關神經痛。

通過使用藥物在治療神經性疼痛癥狀方面已經有了一些改善，例如作為短期一線治療的加巴噴丁和最近的普加巴林。然而，神經性疼痛的藥物療法通常具有有限的成功，因為其對通常使用的諸如NSAIDS和阿片制劑等疼痛降低藥物幾乎沒有反應。因此，仍然亟需開發新的的治療形式。

存在少數強有效的鈉通道阻滯劑，其在臨床中具有最少的不利事件。還存在未滿足的醫療需要以有效地且無不利副作用地治療神經性疼痛和其他鈉通道相關的病理狀態。

PCT公開的專利申請WO?2006/110917、PCT公開的專利申請WO2010/45251和PCT專利申請PCT/US2010/040187公開了某些螺-羥吲哚化合物。其中公開的這些化合物對治療鈉通道介導的疾病是有用的，優選與疼痛有關的疾病，中樞神經系統疾病狀態，例如癲癇、焦慮、抑郁和雙相障礙；心血管疾病狀態，例如心律失常、心房纖顫和心室纖顫；神經肌肉疾病狀態，例如下肢不寧綜合征；對卒中、神經創傷和多發性硬化的神經保護；以及通道病(channelopathies)，例如紅斑肢痛癥和家族性直腸痛綜合征。

制備這些化合物和包含它們的藥物組合物的方法也公開在PCT公開的專利申請WO?2006/110917、PCT公開的專利申請WO?2010/45251和PCT專利申請PCT/US2010/040187中。

因此，亟需制備某些螺-羥吲哚化合物的改進方法。

發明概述

本發明涉及制備某些螺-羥吲哚化合物，其單一立體異構體或單一對映異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽的方法。這些化合物用于治療鈉通道-介導的疾病和疾病狀態，例如疼痛。

因此，在一方面，本發明涉及制備式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、單一立體異構體或對映異構體或其混合物的方法：

其中所述方法包括在適當條件下用式(9)化合物或其藥物可接受的鹽：

處理式(8)化合物或其藥物可接受的鹽：

以提供式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、單一立體異構體或對映異構體或其混合物。

在另一方面，本發明涉及制備式(I-S)化合物或其藥物可接受的鹽：

和式(I-R)化合物或其藥物可接受的鹽的方法，

其中所述方法包括在適當條件下拆分式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、單一立體異構體或對映異構體或其混合物

以產生式(I-S)化合物或其藥物可接受的鹽和式(I-R)化合物或其藥物可接受的鹽。