[發(fā)明專利]N-((1R,2S,5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(7-叔丁基吡唑并[1,5-A][1,3,5]三嗪-4-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基)乙酰胺，趨化因子受體活性的雙重調(diào)節(jié)劑，晶形及方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080056536.5
• 申請日: 2010-10-12
• 公開（公告）號: CN102648201A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: P.H.卡特;R.J.徹尼;V.W.羅索;李俊
• 申請（專利權(quán)）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/53;A61P37/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 陳桉

1.化合物或其鹽，所述化合物具有下式：

2.權(quán)利要求1的化合物，其為所述化合物的晶形。

3.權(quán)利要求2的晶形，其中所述晶形包含N-1晶形。

4.權(quán)利要求3的晶形，其中所述晶形N-1呈實質(zhì)上純的形式。

5.權(quán)利要求3的晶形，其中所述N-1晶形的特征為實質(zhì)上等于以下的晶胞參數(shù)：

晶胞尺寸：

a=7.3085(6)

b=16.257(1)

c=22.688(2)

α°=90

β°=90

γ°=90

空間群P2₁2₁2₁

分子/晶胞(Z)：1

密度計算值g-cm^-3：1.194

其中所述晶體是處于約-70℃的溫度。

6.權(quán)利要求3的晶形，其特征為實質(zhì)上與圖1中所示一致的粉末x射線衍射圖。

7.權(quán)利要求3的晶形，其特征為實質(zhì)上與圖2中所示一致的差示掃描量熱法熱分析圖，其在高于約205℃處具有吸熱轉(zhuǎn)變。

8.權(quán)利要求3的晶形，其特征為與圖3中所示一致的熱重分析曲線。

9.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物。

10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其另外包含藥用的載體。

11.權(quán)利要求9的藥物組合物，其另外包含至少一種其他治療劑。

12.一種調(diào)節(jié)CCR-2和CCR-5受體活性的方法，其包括向有此需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。

13.一種治療病癥的方法，其包括向有此需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，所述病癥選自糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、中風(fēng)、神經(jīng)痛、缺血性心肌病、牛皮癬、高血壓、硬皮病、骨關(guān)節(jié)炎、動脈瘤、發(fā)熱、心血管疾病、克隆氏病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關(guān)性癡呆、牛皮癬、特發(fā)性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或化學(xué)誘導(dǎo)的腦創(chuàng)傷、炎性腸疾病、肺泡炎、結(jié)腸炎、全身性紅斑狼瘡、腎中毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、血管炎、易損斑塊、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、再狹窄、靜脈新生內(nèi)膜增生、透析移植物新生內(nèi)膜增生、動靜脈瘺內(nèi)膜增生、器官移植、慢性同種異體移植腎病、癌癥、靜脈新生內(nèi)膜增生、透析移植物新生內(nèi)膜增生以及動靜脈瘺新生內(nèi)膜增生。

14.一種制備式I化合物或其鹽形式的方法，

其包含：

1)使式I-cc的腙化合物轉(zhuǎn)化為式I-bb的化合物；及

2)使式I-bb的化合物與式I-aa的化合物偶合；其中：

R₁獨立地為氫或選自芐氧羰基、叔丁氧基羰基、芴基甲氧羰基、芐基及對甲氧基芐基的胺保護基；

R₈及R₉獨立地為氫或C_1-6烷基；

R₂₁為=O；

HET為任選地經(jīng)取代的具有至少一個氮雜原子的3至14元雜環(huán)基或雜芳基二環(huán)；及

LG為-OR₁₆，其中R₁₆為C_1-6烷基、苯基、具有一個或多個選自N、S或O的原子的5至7元雜芳基，或3至7元環(huán)烷基，這些基團全部都任選地經(jīng)1至3個選自鹵素、CF₃或C_1-6烷基的基團取代。

15.一種制備N-((1R,2S,5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(7-叔丁基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)環(huán)己基)乙酰胺的方法，其包含以下方案中所闡述的方法：

16.化合物或其鹽，所述化合物具有下式：