[發(fā)明專(zhuān)利]美托咪定的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080055412.5
• 申請(qǐng)日: 2010-12-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102753532A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卡納安·塔努克里希南;古瑪·大力羅摩
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: I-技術(shù)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D233/58
• 分類(lèi)號(hào): C07D233/58;C07D233/64;C07C211/20
• 代理公司: 北京乾誠(chéng)五洲知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11042
• 代理人: 付曉青;李廣文

發(fā)明背景

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及咪唑衍生物4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑及其相關(guān)中間物的制備方法。合成是從商業(yè)上可獲得的起始材料得到。許多早先的合成使用了昂貴的4-取代的咪唑衍生物作為起始材料。在本發(fā)明中，咪唑環(huán)在合成期間加以構(gòu)建。

背景技術(shù)

4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑一般被稱(chēng)為美托咪定(I)。

首先在EP-A-72615中描述的美托咪定是兩種光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體的等比例的外消旋混合物，為分別通稱(chēng)為左美托咪定(LEV)和右美托咪定(DEX)的左旋和右旋的旋光異構(gòu)體(MacDonald?et?al.，1991；Savola?and?Virtanen，1991)。這種化合物屬于具有對(duì)2-腎上腺素受體的高度選擇性、含有4-取代的咪唑環(huán)的新型alpha2-受體激動(dòng)劑(Savola?etal，1986)。

受兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)影響的受體，例如，去甲腎上腺素和腎上腺素影響的受體被稱(chēng)為腎上腺素能的受體(或腎上腺素能受體)，可以分為alpha和beta子類(lèi)。alpha2-腎上腺素受體涉及神經(jīng)遞質(zhì)釋放的自動(dòng)抑制機(jī)制，在高血壓、心動(dòng)過(guò)緩(降低的心率)的調(diào)節(jié)、甚至警覺(jué)和止痛(對(duì)疼痛的降低敏感性)的調(diào)節(jié)中起到重要作用。

美托咪定已經(jīng)在人臨床試驗(yàn)中研究，并且還被用作動(dòng)物的具有(S)-對(duì)映異構(gòu)體、右美托咪定是活性成分的麻醉劑。

近來(lái)，據(jù)報(bào)道，作用于血清素和多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的某些藥理學(xué)化合物具有阻礙或促進(jìn)某些海洋生物例如藤壺的附著的能力。美國(guó)專(zhuān)利7,531,581首次教導(dǎo)了美托咪定作為防淤積劑的用途。稍后，美國(guó)專(zhuān)利7,311,766和美國(guó)專(zhuān)利7,531,581公開(kāi)了包含美托咪定的涂料組合物，用于抑制或防止固體表面上的海洋生物淤積。

美托咪定的可能的用途要求可獲得同樣可承受的、經(jīng)濟(jì)上可行的的其制備方法。

目前存在著用于制備美托咪定的幾種已知方法。

Kudzma等描述了制備美托咪定的的多步驟方法。這個(gè)方法是有缺點(diǎn)的，因?yàn)樗婕笆褂酶叨纫兹嫉暮透g性化合物，如丁基鋰，以及進(jìn)一步的，反應(yīng)在約-78℃的低溫下進(jìn)行。

歐洲專(zhuān)利EP1918282描述了美托咪定和它的鹽的制備方法。該方法利用了鹵化的咪唑用Grignard試劑的金屬轉(zhuǎn)移化，以及隨后與2，3-二甲基苯甲醛反應(yīng)。該方法涉及用三苯甲基氯對(duì)咪唑氮的保護(hù)和脫保護(hù)。

Cordi等人公開(kāi)了以它的酒石酸鹽形式的美托咪定制備方法。這種方法的缺點(diǎn)是合成從相當(dāng)昂貴的起始材料開(kāi)始。

GB2453982描述了美托咪定的制備方法，包括使2，3-二甲基-甲基芐醇與N-三甲基硅烷基咪唑反應(yīng)。該方法的缺點(diǎn)是需要使用強(qiáng)Lewis酸和過(guò)量的試劑。

本發(fā)明提供了簡(jiǎn)單而又非顯而易見(jiàn)的過(guò)程，其可以克服先有技術(shù)已知的方法的缺點(diǎn)。從2，3-二甲基苯甲酸開(kāi)始的多步驟過(guò)程對(duì)于商業(yè)生產(chǎn)是可擴(kuò)大的和安全的。對(duì)于美托咪定的制備，該合成路線也是經(jīng)濟(jì)上可行的的途徑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了制備美托咪定(式I)的方法，

式I

包括以下步驟：

將2，3-二甲基苯甲酸酯化為(2-硝基苯基)-2，3-二甲基苯甲酸酯；

將(2-硝基苯基)-2，3-二甲基苯甲酸酯轉(zhuǎn)化成1-(2，3-二甲基苯基)-2-硝基乙酮；

從1-(2，3-二甲基苯基)-2-硝基乙酮制備3-(芐氨基)-1-(2，3-二甲基苯基)-2-硝基-丙-2-烯-1-酮；

將3-(芐氨基)-1-(2，3-二甲基苯基)-2-硝基-丙-2-烯-1-酮還原成2-氨基-3-(芐氨基)-1-(2，3-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；

將2-氨基-3-(芐氨基)-1-(2，3-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮環(huán)化成(1-芐基咪唑-4-基)-(2，3-二甲基苯基)甲酮；

將(1-芐基咪唑-4-基)-(2，3-二甲基苯基)甲酮轉(zhuǎn)化成1-芐基-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]咪唑；以及

氫化1-芐基-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]咪唑來(lái)獲得式I的化合物。

代替使用昂貴的4-取代的咪唑衍生物作為起始材料，本發(fā)明的方法依靠在合成期間構(gòu)建咪唑環(huán)。此外，反應(yīng)步驟都不需要低于0℃的溫度，因?yàn)閷⒋篌w積冷卻到低于0℃是相當(dāng)昂貴和費(fèi)時(shí)的，這是一種優(yōu)點(diǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1表示本發(fā)明用于制備具有結(jié)構(gòu)式I的化合物的反應(yīng)方案。