[發明專利]地拉羅司的制備方法和地拉羅司多晶型物

無效

• 申請號: 201080055228.0
• 申請日: 2010-01-28
• 公開（公告）號: CN102638985A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: M·米垂斯基;E·馬羅姆;S·如博諾夫
• 申請（專利權）人: MAPI醫藥公司
• 主分類號: A01N43/60
• 分類號: A01N43/60
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;陸惠中

1.制備地拉羅司（1）的方法，包括步驟：

a）將水楊酸（8）轉化為酰氯（3）：

b）使水楊酰氯（3）與酰胺化試劑發生反應，從而生成式（4）地拉羅司中間體：

和

c）使中間體（4）與4-肼基苯甲酸（6）發生反應，形成地拉羅司（1）：

2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟（b）所述的酰胺化試劑選自通式(R¹R²R³Si)₂NH的二硅氮烷和通式(R¹R²SiNH)_n的環硅氮烷，其中n為3或4，R¹、R²和R³分別獨立地是烷基或芳基。

3.根據權利要求2所述的方法，其中所述酰胺化試劑是六甲基二硅氮烷。

4.根據權利要求1所述的方法，其中步驟（b）在溶劑中進行，其中所述溶劑優選選自烴及其鹵化衍生物、芳香烴及其鹵化衍生物、酯、醚、羧酸酰胺如DMF、乙腈以及這些溶劑適當的混合物，更優選其中所述溶劑是甲苯。

5.根據權利要求1所述的方法，其中步驟（b）中水楊酰氯與所述酰胺化試劑之間的反應在催化劑的存在下進行，其中所述催化劑優選選自叔胺如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO和甲基吡啶，優選其中所述催化劑是吡啶或酰胺，如DMF和二甲基乙酰胺，更優選其中所述催化劑是吡啶或DMF。

6.根據權利要求1所述的方法，其中步驟（a）和步驟（b）組合為單罐合成，優選在相同溶劑中，所述溶劑優選是甲苯。

7.根據權利要求1所述的方法，其中步驟（c）在酸存在下、在溶劑中進行。

8.根據權利要求7所述的方法，其中所述溶劑選自醇、醚、DMF、NMP、DMSO、水及其混合物，優選其中所述溶劑是乙醇。

9.根據權利要求7所述的方法，其中所述酸是無機酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸；或有機酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸或丙酸，優選其中所述酸是三氟乙酸。

10.制備式I或Ia或Ib或Ic化合物的方法：

包括使式II化合物與式III化合物在有機溶劑中發生反應，形成式I或Ia或Ib或Ic化合物的步驟，所述式II為：

所述式III為：

其中X是羥基保護基團，Y是羧基保護基團。

11.根據權利要求10所述的方法，其中X選自甲硅烷基、烷基和酰基保護基團。

12.根據權利要求11所述的方法，其中X選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基，優選其中X是三甲基甲硅烷基。

13.根據權利要求11所述的方法，其中X選自甲基、甲氧基甲基（MOM）、芐氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基、四氫吡喃基、叔丁基、-COCH₃（Ac）和4-甲氧基芐基，優選其中X是甲氧基甲基或-COCH₃。

14.根據權利要求10所述的方法，其中Y選自甲硅烷基、烷基和芳基保護基團，優選其中Y是乙基。

15.前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述有機溶劑選自C1-C4脂肪醇、C6-C10芳香烴和脂肪烴、C2-C8脂肪酯、C4-C8醚、C1-C6鹵代烷基和C2-C8脂肪酰胺。

16.前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、異丙醇、甲苯、苯、己烷、環己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸異丙酯、二異丙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、二烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氯乙烯、四氯乙烷、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。