[發明專利]用于肽給藥的經皮治療系統

無效

• 申請號: 201080054912.7
• 申請日: 2010-12-02
• 公開（公告）號: CN102639124A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: M·霍斯特曼;H·德茲坎;S·維德斯貝格
• 申請（專利權）人: LTS勒曼治療系統股份公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K38/09;A61K38/11
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 沈英瑩

技術領域

本發明的主題是一種用于肽和其它高分子的分子給藥的經皮治療系統（TTS）。在此，可以用作制藥的活性物質的肽是特別適合的。肽激素特別是屬于此類物質。

背景技術

早就已知經皮治療系統（TTS）作為制藥的給藥形式。對于利用TTS經皮施加制藥的活性物質，角質層（SC）、即皮膚的最外層在大多數情況下對于制藥的活性物質的可滲透性和通過速度構成本質阻礙。

肽和蛋白質以及其它高分子的具有500道爾頓以上分子量的分子（例如他克莫司、肝磷脂和許多倍他米松的鹽）由于其分子尺寸和其物理化學特性通常不能經皮吸收。

此外，大多數肽具有低口服的生物藥效率并且在胃腸道中劇烈地蛋白水解地減少。因此，肽通常是不經胃腸地給藥以繞開胃腸道。在此涉及注射或注入到皮膚下面、肌肉中或者直接施加到血管中。

在這里經皮路線對于這種侵襲性的不經胃腸的給藥提供一種非侵襲性的具有高度患者依從性的可替代方案。因此存在許多使具有500道爾頓以上分子量的分子易于透過皮膚的方法。對此首選使用滲透增強劑（“增強劑”）或者附加地利用熱。

使較差的通過皮膚的分子能夠經皮給藥的另一方法在于，通過事先局部地破壞或去除角質層使這種活性物質易于通過角質層。這種稱為“皮膚剝脫”的技術利用熱能或機械能，以部分地破壞或去除角質層，并由此直接通入活體的表皮中。皮膚的可滲透性提高，并且由此可以允許高分子的分子經皮吸收。

此外，通過這種皮膚預處理，親水的活性物質也可以經皮給藥，親水的活性物質目前由于其親水性而排除經皮路線。在這里例如涉及枸櫞酸芬太尼、鹽酸格拉司瓊、雙氯芬酸鈉和阿撲嗎啡硫酸鹽。此外通過“皮膚剝脫”的皮膚預處理在血濃度相同時可以顯著降低現有TTS系統的TTS面積。

通過“皮膚剝脫技術”通常產生許多穿過角質層的微通道，但是處理的皮膚表面的“穿孔”百分比含量是相對較少的。在WO?2007/039646中含有利用激光的“皮膚剝脫技術”的描述。

曲普瑞林是具有1311道爾頓分子量的肽激素。其用于治療后期的前列腺癌癥、子宮內膜異位和早熟青春期。另一應用領域是體外受精（輔助性受精治療）。為此，曲普瑞林可在市場上作為制好的注射溶液（商標名稱）和作為具有用于制造注射懸浮液的溶劑的干燥物質（商標名稱）獲得。在此曲普瑞林用作形式為二醋酸鹽或雙羥萘酸鹽的鹽。在曲普瑞林治療中，在應用其不久之前可能由患者制成的溶液通過注射施加。曲普瑞林治療可以持續數周至數月的時間并需要每天注射一次。

去氨加壓素是具有1069道爾頓分子量的肽激素血管加壓素的合成類似物并用作藥物（抗利尿劑）。去氨加壓素是抗利尿劑。另外其還對遺尿癥（尿床）存在效用。去氨加壓素也可以作為抗出血藥、例如在血友病、尿毒性血小板病或維爾勃蘭特-于爾根（Willebrand-Jürgens）綜合癥中使用。為此去氨加壓素可在市場上作為藥片注射液或者噴鼻液（）獲得。

血管加壓素是具有1084道爾頓分子量的肽激素。血管加壓素作為顯著提高血壓的物質富有成效地在患者休克狀態下使用。中樞尿崩癥（ICD-10：E23.3和N25.1）可以通過施加血管加壓素治療。

但是已知的產品存在一些缺陷，其特別是源于通常已知的肽在溶液中的低穩定性。

因此制好的注射液的保存期僅為3周。但是最大的缺陷是由于其侵襲性的本質而引起的注射針的低患者依從性。高分子的分子由于其物理化學特性目前排除經皮施加。只有通過皮膚預處理才能實現這種分子的經皮施加。

為了提高肽制備的穩定性并由此提高其保存性，注射液只有在即將使用前才通過混合干燥的（大多冷凍干燥的）活性物質與溶劑制成。只有在使用其不久之前由患者制成注射懸浮液的方法存在不準確配量的隱患。以高技術規范填充粉末也是一個任務，其特別是在這種高效活性物質（如肽激素）的情況下對精度提出高的要求。因此在制藥工業中要盡可能避免用固體加工。

最后在注射時也可產生困難，這主要涉及在使用時的疼痛、受傷的風險和感染的風險。

發明內容

本發明的目的是提供一種用于肽和其它較差的通過皮膚的分子給藥的經皮治療系統（TTS）。

為了使TTS在室溫下存放穩定且不易受微生物影響，需要盡可能少的含水。

在此需要將TTS涂敷到皮膚區域上，事先至少局部地破壞或去除角質層。

特別是需要制造一種具有活性物質曲普瑞林、去氨加壓素、血管加壓素或其制藥可接受的鹽的TTS，利用其能夠使肽通過皮膚以治療配量給藥到患者。

所述皮膚優選是“剝脫”預處理的皮膚，在該皮膚中已經去除角質層部分。