[發明專利]含益生菌、抗生素和不飽和非酯化脂肪酸的直腸、陰道或尿道給藥的栓劑

無效

• 申請號: 201080054832.1
• 申請日: 2010-12-01
• 公開（公告）號: CN102753142A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 貝蒂納·海爾
• 申請（專利權）人: 貝蒂納·海爾
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/02;A61K31/00;A61K31/545;A61K36/00;A61K35/74
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

發明領域

本發明涉及藥物制劑領域，尤其涉及直腸、陰道或尿道給藥的栓劑和至少一種不飽和非酯化脂肪酸的用于制備栓劑的用途。

發明背景

人體內直腸包括最后12-19cm的大腸，直腸上皮由單層的柱狀或立方細胞和杯狀細胞形成。其表面積大約為200-400cm²且血管豐富。該重要的血液供給包括直接與體循環連接的下靜脈和中靜脈以及與與門脈系統連接的直腸上靜脈。直腸的血管形成確保了所施用藥物的吸收、分布和全身作用。以栓劑的形式施用到直腸下部的藥物被下靜脈和中靜脈吸收并繞過肝的門靜脈‘首過’消除，門靜脈負責許多口服給藥的藥物的代謝和快速清除(Bergogne-Bérézin?and?Bryskier，1999)。

屬于抗微生物化合物組的抗生素廣泛用于治療各種微生物包括細菌、真菌和原生動物導致的感染。益生菌因其微生物特性而眾所周知并已經用于治療胃腸的和陰道粘膜的感染。益生菌目前與抗生素一起用于幾種適應證，或者試圖改善治療本身的抗菌效果，或者主要用于緩和常與抗生素的施用相關的胃腸副作用(D′Souza等人，2002)。

益生菌通常口服給藥。抗生素主要通過口服或通過腸胃外途徑給藥-后者用于口服途徑生物利用差或不能利用或者當臨床情形需要在體內達到迅速或較高的抗生素濃度時。

直腸給藥后被動轉運是吸收的主要機制，即吸收主要依賴于分子量、脂溶性和分子的離子化程度。依賴于其化學結構，藥物可或多或少通過跨過上皮細胞或經相互連接粘膜細胞的緊密連接部(tight?junctions)吸收穿過直腸壁。含藥物的藥物制劑在直腸吸收中起主要作用，因此在經栓劑施用的藥物的全身分布中起主要作用。

因此，所要解決的技術問題是提供藥物粘膜給藥吸收性能改進的藥物制劑。

解決該技術問題的技術方案通過提供權利要求書、以及以下進一步的描述表征的實施方案實現。

發明概述

本發明的第一方面涉及直腸、陰道或尿道給藥的栓劑，其包含至少一種益生菌、至少一種抗生素、和至少一種不飽和非酯化脂肪酸。

本發明的第二方面涉及至少一種不飽和非酯化脂肪酸用于制備抗生素和/或益生菌直腸、陰道或尿道給藥的栓劑的用途，其中抗生素的吸收增加。

本發明根據以下說明的公開將是顯而易見的。

發明詳述

一方面，本發明涉及直腸、陰道或尿道給藥的栓劑，其包含至少一種益生菌、至少一種抗生素和至少一種不飽和非酯化脂肪酸。

本文中所用的術語“栓劑”指粘膜應用形式，如普通栓劑以及直腸用的膠囊和灌腸劑即溶液劑和混懸劑。本文中所用的術語“脂肪酸”指包含低于7個C原子的鏈的脂肪族單羧酸，亦稱低鏈脂肪酸，包含8至12個C原子的鏈的脂肪族單羧酸，亦稱中鏈脂肪酸，以及具有多于12個C原子的鏈的脂肪單羧酸，亦稱高鏈脂肪酸。本文中所用的術語“不飽和脂肪酸”指單和多不飽和脂肪酸，術語“非酯化脂肪酸”指不含酯化殘基的脂肪酸。本文中所用的術語“抗生素”指天然、合成及微生物來源的抗微生物的化合物。本文中所用的術語“益生菌”指還包括其減弱形式(attenuated?form)的活微生物，其在給藥之后給予宿主健康益處。

本發明的栓劑的給藥形式提供抗生素的全身活性并直接對其靶向部位-即直腸、陰道或尿道粘膜上的菌群(flora)帶來益生菌。栓劑避免了口服輸送的缺點，如惡心、嘔吐和由此產生的拒絕攝取，特別是在小兒科產生高依從性。盡管吞咽和意識困難但它可施用并避免肝門靜脈的首過效應。

本發明的栓劑包含單一栓劑中的一種或多種抗生素和一種或多種益生菌的組合。抗生素通過殺死病原體有效地治療感染，同時益生菌通過恢復受抗生素影響的粘膜生理細菌群落使抗生素的副作用(如胃腸癥狀)減到最小。通過減少胃腸癥狀，如腹瀉或惡心，治療期間患者依從性和生活質量提高。而且，益生菌不僅恢復生理菌群，而且用于抵抗粘膜表面的感染。益生菌通過補充機制如產生抑制因子、競爭性抑制營養素和適當的空間、和通過產生例如H₂O₂、有機或揮發性脂肪酸改變粘膜環境來抑制病原體的生長。通過本發明的栓劑益生菌和抗生素的有益作用得到擴大。例如，在抗生素治療的末期真菌的定居(colonization)以及耐抗生素細菌發展的可能性下降。因此，抗生素治療的效力通過益生菌協同提高。