[發明專利]IRE-1α抑制劑有效
| 申請號： | 201080054132.2 | 申請日： | 2010-11-01 |
| 公開（公告）號： | CN102724975A | 公開（公告）日： | 2012-10-10 |
| 發明（設計）人： | Q·曾;W·S·韋德;J·B·帕特森 | 申請（專利權）人： | 滿康德股份有限公司 |
| 主分類號： | A61K31/185 | 分類號： | A61K31/185;A61K31/27 |
| 代理公司： | 上海專利商標事務所有限公司 31100 | 代理人： | 余穎 |
| 地址： | 美國加利*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | ire 抑制劑 | ||
1.一種具有選自式(1a)、式(1b)、式(1c)或式(1d)的結構式的化合物，各如下所示：
或其藥學上可接受的鹽，
其中，在式(1a)中：
R3，R4和R8分別是氫，鹵素，全氟烷基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，全氟烷氧基，烷氧基，羥烷基，或烷氧烷基；
R5是氫或R7；
R6是氫，鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，烷基，烷氧基，羥烷基，或烷氧烷基；
R7是鹵素；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；烷氧基；羥烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；苯基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羥烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，5-或6-元雜芳基，用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羥烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，氨基，其中，n是0、1或2；
R9是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜環，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基，或其中，n是0、1、2或3；和R10是氫或R9；或
R9和R10，與它們相連的氮原子一起形成包含選自N、O和S的1、2、3或4個雜原子的雜環，可選用獨立選自R11的1、2或3個取代基取代；
R11是氫；烷基；芳基；雜芳基，包括選自N、O和S的1或2個雜原子；芳基烷基；雜芳烷基，其中雜芳基包括選自N、O和S的1或2個雜原子；
R12是氨基；烷氧基；芳基，可選用獨立選自R11的1、2或3個取代基取代；5或6元雜環，有選自N、O和S的1、2或3個雜原子并可選用獨立選自R11的1、2或3個取代基取代；或5或6元雜芳基，有選自N、O和S的1、2或3個雜原子并可選用獨立選自R11的1、2或3個取代基取代；
R13是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜環，可選用獨立選自下組的1，2，或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；或，其中，n是0、1、2或3；并且R14是氫或R13；或
R13和R14，與它們相連的氮原子一起形成包含選自N、O和S的1、2或3個雜原子的雜環，可選用獨立選自R16的1、2或3個取代基取代；
R15是氨基；烷氧基；芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜環，有選自N、O和S的1、2或3個雜原子且可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；或5或6元雜芳基，有選自N、O和S的1、2或3個雜原子且可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；
R16是氫；烷基；芳基；雜芳基，包括選自N、O和S的1或2個雜原子；芳烷基；雜芳烷基，其中雜芳基包括選自N、O和S的1或2個雜原子；氨基；或
R17是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜環，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基，或，其中，n是0、1、2或3，和R18是氫或R17；或
R17和R18，與它們相連的氮原子一起形成包含選自N、O和S的1、2、3或4個雜原子的雜環，可選用獨立選自R20的1、2或3個取代基取代；
R19是烷氧基；芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜環，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；
R20是鹵素；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；烷氧基；羥烷基；烷氧烷基；和5-或6-元雜環，有選自N、O和S的1或2個雜原子且可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羥烷基和烷氧烷基；或5或6元雜芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；除了其中R5，R6，R7，和R8獨立是氫，鹵素，-CH3，-OCH3或羥甲基的化合物；
其中，在式(1b)中：
R3，R4，R5和R8是氫；
R6和R7分別是其中，n是0、1或2；和
R9是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜環，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；或其中，n是0、1、2或3，和R10是氫或R9；或
R9和R10，與它們相連的氮原子一起形成包含選自N、O和S的1、2、3或4雜原子的雜環，可選用獨立選自R11的1、2或3個取代基取代；
R11是氫；烷基；芳基；雜環基，包括選自N、O和S的1或2個雜原子；芳基烷基；雜芳烷基，其中雜芳基包括選自N、O和S的1或2個雜原子；
R12是氨基；烷氧基；芳基，可選用獨立選自R11的1，2，或3個取代基取代；5或6元雜環，有選自N、O和S的1、2或3個雜原子且可選用獨立選自R11的1、2或3個取代基取代；或5或6元雜芳基，有選自N、O和S的1、2或3個雜原子且可選用獨立選自R11的1、2或3個取代基取代；
R13是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜環，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；或，
其中，n是0、1、2或3；并且R14是氫或R13；或
R13和R14，與它們相連的氮原子一起形成包含選自N、O和S的1、2或3個雜原子的雜環，可選用獨立選自R16的1、2或3個取代基取代；
R15是氨基；烷氧基；芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜環，有選自N、O和S的1、2或3個雜原子且可選用選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；或5或6元雜芳基，有選自N、O和S的1、2或3個雜原子且可選用選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；
R16是氫；烷基；芳基；雜芳基，包括選自N、O和S的1或2個雜原子；芳基烷基；雜芳烷基，其中雜芳基包括選自N、O和S的1或2個雜原子；氨基；或
R17是烷基；烷氧烷基；全氟烷氧烷基；芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜環，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基，或，其中，n是0、1、2或3，和R18是氫或R17；或
R17和R18，與它們相連的氮原子一起形成包含選自N、O和S的1、2、3或4個雜原子的雜環，可選用獨立選自R20的1、2或3個取代基取代；
R19是烷氧基，芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜環，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；5或6元雜芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；
R20是鹵素；全氟烷基；全氟烷氧基；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；烷氧基；羥烷基；烷氧烷基；和5-或6-元雜環，具有選自N、O和S的1或2個雜原子并可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羥烷基和烷氧烷基；或5或6元雜芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，烷氧基，羥烷基，和烷氧烷基；
除了其中R5，R6，R7，和R8獨立是氫，鹵素，-CH3，-OCH3，或羥甲基的化合物；
R9和R10如式(1a)中所定義，除了R7和R6不能都為甲氧基；
其中，在式(1c)中：
R3，R4和R8分別是氫，鹵素，-CN，-CONH2，-CON(CH3)2，烷基，C2-C6烷氧基，羥烷基，或烷氧烷基；
R5，R6，和R7分別是氫；鹵素；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；C2-C6烷氧基；羥烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；苯基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：鹵素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羥烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，5-或6-元雜芳基，可選用鹵素，-CN，烷基，全氟烷基，烷氧基，羥烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，進行單-或二-或三取代，其中，n是0、1或2；和
R9，R10，R11和R12如式(1a)中所定義，條件是以下任一：(1)R3，R4，R5和R8中的至少一個不是氫；或(2)如果R4，R5，R6，R7，和R8每個都是氫，則R3不是氫，甲氧基，或和
其中，在式(1d)中：
R3，R4和R8分別是氫；鹵素；全氟烷基；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；全氟烷氧基；烷基；烷氧基；羥烷基；烷氧烷基；
R5，R6和R7分別是氫，R5、R6和R7不同時是氫，且R3、R4、R5、R7和R8不同時是氫；鹵素；-CN；-CONH2；-CON(CH3)2；烷基；全氟烷基；C2?C6烷氧基；羥烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；苯基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：-CN，全氟烷基，烷氧基，烷氧烷基，全氟烷氧基，和5或6元雜芳基，可選用獨立選自下組的1、2或3個取代基取代：-CN，烷基，全氟烷基，羥烷基，烷氧烷基，全氟烷氧基，其中，n是0、1或2；和
R9，R10，R11和R12如化學式(1a)中所定義，條件為：如果R3，R4，R5，R8和R6與R7之一是氫，并且R6與R7中另一個是那么R12不是苯基。
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