[發明專利]新的螺哌啶化合物

有效

• 申請號: 201080054116.3
• 申請日: 2010-11-19
• 公開（公告）號: CN102648195A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: C·哈姆杜希;J·P·萊恩斯瓦拉;P·麥提
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;C07D409/06;C07D413/06;C07D417/06;C07D471/10;A61K31/438;A61P3/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

目前批準的治療糖尿病的藥物的施用伴有不希望的有害作用，所述有害作用有時包括低血糖、肝損傷、胃腸疾病、體重增加或其他可能與PPARγ活性有關的不希望的作用。

GPR40是G蛋白偶聯受體，據報道其在嚙齒動物胰島β細胞、胰島素瘤細胞系和人類胰島中以高水平優勢表達。該受體通過中鏈脂肪酸和長鏈脂肪酸激活，因此該受體還被稱為FFAR₁(游離脂肪酸受體1)。胰島素分泌的葡萄糖依賴性是激活GPR40的一個重要特征，使得該受體成為開發用于治療2型糖尿病(“T2D”)的有效療法的極好的靶點。

最近公開的US專利申請US?2009/0170908A1(“’908”),概括地公開了具有烴螺基團特征的化合物，并且說明具有作為G蛋白偶聯受體40(“GPR40”)調節劑的活性。‘908公開物的化合物為要求在螺官能團中不存在雜原子的烴螺基團的化合物。相反，許多本發明所述的螺哌啶化合物提供了所需要的對GPR40的選擇性激活而且沒有可檢測出的PPAR活性。

本發明的化合物為強效的GPR40激活劑。本發明提供了通過獨特的(與可商業獲得的治療法相比)藥理學機制發揮作用的所需要的新治療選擇，且進一步提供了與PPARγ相比選擇性激活GPR40的化合物。本發明的化合物作為選擇性的GPR40激活劑的藥理學特性可以特別合乎需要地用于治療T2D。此外，通過避免與PPARγ調節相關的作用，該選擇性的GPR40調節在用于治療T2D時可提供特別合乎需要的安全特性。

本發明涉及下式的化合物或其可藥用鹽：

其中：

R₁選自H、F和Cl；

R₅是H或-C≡CCH₃；

X選自-CH₂CH₂-、-CH=CH-和-N(R₇)CH₂-；

R₇選自H和C_1-3烷基；

Z₁選自-C(R₃)-和-N-；

R₃選自H、OCH₃和CH₃；

Z₂選自-S-和-O-；

Z₃選自-C(R₄)-和–N-；

R₄選自H、OCH₃和CH₃；并且

其中Z₁和Z₃中的至少一個是-C(R₃)-或-C(R₄)-。

本發明另一個實施方案提供了本發明要求的化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途。本發明的另一個實施方案是其中藥物用于治療糖尿病的實施方案。本發明的其他實施方案是用作治療法的如本文所要求的化合物或其可藥用鹽的應用。本發明其他實施方案是用于治療糖尿病的本發明所要求的化合物或其可藥用鹽。此外，本發明涉及用作藥物的本發明所要求的化合物。

本發明的其他實施方案提供了在哺乳動物中治療糖尿病的方法，所述方法包括向哺乳動物施用本發明所要求的化合物或其可藥用鹽的步驟。

在另一個實施方案中，本發明還涉及包含本發明要求的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物。進一步的實施方案是本發明的藥物組合物，其還包含第二種藥用活性劑。

在本發明優選的實施方案中，本發明的化合物相對于PPARγ選擇性地激活GPR40。實施例的化合物對PPAR活性的相關IC50通常超過10μM，證實這些化合物不激活PPAR亞型。

當R₅是-C≡CCH₃時，式I化合物具有手性中心。本發明涉及外消旋化合物以及單個異構形式。當R₅是-C≡CCH₃時，通常優選S異構體。