[發(fā)明專利]新的螺哌啶化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080054116.3
• 申請(qǐng)日: 2010-11-19
• 公開（公告）號(hào): CN102648195A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·哈姆杜希;J·P·萊恩斯瓦拉;P·麥提
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): C07D405/06
• 分類號(hào): C07D405/06;C07D409/06;C07D413/06;C07D417/06;C07D471/10;A61K31/438;A61P3/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

目前批準(zhǔn)的治療糖尿病的藥物的施用伴有不希望的有害作用，所述有害作用有時(shí)包括低血糖、肝損傷、胃腸疾病、體重增加或其他可能與PPARγ活性有關(guān)的不希望的作用。

GPR40是G蛋白偶聯(lián)受體，據(jù)報(bào)道其在嚙齒動(dòng)物胰島β細(xì)胞、胰島素瘤細(xì)胞系和人類胰島中以高水平優(yōu)勢(shì)表達(dá)。該受體通過中鏈脂肪酸和長(zhǎng)鏈脂肪酸激活，因此該受體還被稱為FFAR₁(游離脂肪酸受體1)。胰島素分泌的葡萄糖依賴性是激活GPR40的一個(gè)重要特征，使得該受體成為開發(fā)用于治療2型糖尿病(“T2D”)的有效療法的極好的靶點(diǎn)。

最近公開的US專利申請(qǐng)US?2009/0170908A1(“’908”),概括地公開了具有烴螺基團(tuán)特征的化合物，并且說明具有作為G蛋白偶聯(lián)受體40(“GPR40”)調(diào)節(jié)劑的活性。‘908公開物的化合物為要求在螺官能團(tuán)中不存在雜原子的烴螺基團(tuán)的化合物。相反，許多本發(fā)明所述的螺哌啶化合物提供了所需要的對(duì)GPR40的選擇性激活而且沒有可檢測(cè)出的PPAR活性。

本發(fā)明的化合物為強(qiáng)效的GPR40激活劑。本發(fā)明提供了通過獨(dú)特的(與可商業(yè)獲得的治療法相比)藥理學(xué)機(jī)制發(fā)揮作用的所需要的新治療選擇，且進(jìn)一步提供了與PPARγ相比選擇性激活GPR40的化合物。本發(fā)明的化合物作為選擇性的GPR40激活劑的藥理學(xué)特性可以特別合乎需要地用于治療T2D。此外，通過避免與PPARγ調(diào)節(jié)相關(guān)的作用，該選擇性的GPR40調(diào)節(jié)在用于治療T2D時(shí)可提供特別合乎需要的安全特性。

本發(fā)明涉及下式的化合物或其可藥用鹽：

其中：

R₁選自H、F和Cl；

R₅是H或-C≡CCH₃；

X選自-CH₂CH₂-、-CH=CH-和-N(R₇)CH₂-；

R₇選自H和C_1-3烷基；

Z₁選自-C(R₃)-和-N-；

R₃選自H、OCH₃和CH₃；

Z₂選自-S-和-O-；

Z₃選自-C(R₄)-和–N-；

R₄選自H、OCH₃和CH₃；并且

其中Z₁和Z₃中的至少一個(gè)是-C(R₃)-或-C(R₄)-。

本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案提供了本發(fā)明要求的化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是其中藥物用于治療糖尿病的實(shí)施方案。本發(fā)明的其他實(shí)施方案是用作治療法的如本文所要求的化合物或其可藥用鹽的應(yīng)用。本發(fā)明其他實(shí)施方案是用于治療糖尿病的本發(fā)明所要求的化合物或其可藥用鹽。此外，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明所要求的化合物。

本發(fā)明的其他實(shí)施方案提供了在哺乳動(dòng)物中治療糖尿病的方法，所述方法包括向哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明所要求的化合物或其可藥用鹽的步驟。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明要求的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物。進(jìn)一步的實(shí)施方案是本發(fā)明的藥物組合物，其還包含第二種藥用活性劑。

在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于PPARγ選擇性地激活GPR40。實(shí)施例的化合物對(duì)PPAR活性的相關(guān)IC50通常超過10μM，證實(shí)這些化合物不激活PPAR亞型。

當(dāng)R₅是-C≡CCH₃時(shí)，式I化合物具有手性中心。本發(fā)明涉及外消旋化合物以及單個(gè)異構(gòu)形式。當(dāng)R₅是-C≡CCH₃時(shí)，通常優(yōu)選S異構(gòu)體。