[發明專利]苯并氧雜氮雜*PI3K抑制劑化合物和使用方法有效
| 申請號： | 201080053938.X | 申請日： | 2010-09-27 |
| 公開（公告）號： | CN102762576A | 公開（公告）日： | 2012-10-31 |
| 發明（設計）人： | N·布拉奎爾;S·多;D·達德利;A·J·福克斯;R·希爾德;T·赫夫龍;M·瓊斯;A·科萊斯尼科夫;C·努巴庫;A·G·奧利維羅;S·普賴斯;S·斯塔本;王嵐 | 申請（專利權）人： | 霍夫曼-拉羅奇有限公司 |
| 主分類號： | C07D498/04 | 分類號： | C07D498/04;C07D498/14;C07D519/00;A61K31/4162;A61K31/4188;A61K31/4196;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律師事務所 11105 | 代理人： | 陳桉 |
| 地址： | 瑞士*** | 國省代碼： | 瑞士;CH |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 氧雜氮雜 pi3k 抑制劑 化合物 使用方法 | ||
1.式I化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體和藥用鹽：
其中
Z1為CR1或N；
Z2為CR2或N；
Z3為CR3或N；
Z4為CR4或N；
B為與苯并氧雜環稠合的吡唑基環、咪唑基環或三唑基環且選自以下結構：
R1、R2、R3和R4獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亞烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亞烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亞烷基)OR10、-NR12(C1-C12亞烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亞烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亞烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亞烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亞烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環基、C2-C20雜環基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、-(C3-C12碳環基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20雜環基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20雜芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-(C3-C12碳環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-(C2-C20雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-(C3-C12碳環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-C(＝O)-(C2-C20雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C1-C20雜芳基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-(C1-C20雜芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-C(＝O)-(C2-C20雜環基)、-(C1-C12亞烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亞烷基)-NR10R11、-(C1-C12亞烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亞烷基)OR10、-(C1-C12亞烷基)-NR10-(C1-C12亞烷基)-(C1-C20雜芳基)、-(C1-C12亞烷基)-NR10-(C1-C12亞烷基)-(C1-C20雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-NR10-(C1-C12亞烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20雜芳基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-NR10R11和-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亞烷基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選取代有一個或多個獨立選自以下的基團：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、氧代和-OR10；
A選自-C(＝O)NR5R6、-NR5R6、C6-C20芳基、C2-C20雜環基和C1-C20雜芳基，其中所述芳基、雜環基和雜芳基任選取代有一個或多個獨立選自以下的基團：F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(＝O)N(R10)OR11、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝O)R10、-NR12C(＝O)OR11、-NR12C(＝O)NR10R11、-NR12C(＝O)(C1-C12亞烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亞烷基)NR10R11、-NR12(C1-C12亞烷基)OR10、-NR12(C1-C12亞烷基)C(＝O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(＝O)NR10(C1-C12亞烷基)NR10R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亞烷基)NR10C(＝O)OR11、-C(＝O)NR10(C1-C12亞烷基)NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10(C1-C12亞烷基)R10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環基、C2-C20雜環基、C6-C20芳基、C1-C20雜芳基、-(C3-C12碳環基)-(C1-C12烷基)、-(C2-C20雜環基)-(C1-C12烷基)、-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C20雜芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-(C3-C12碳環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-(C2-C20雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-(C3-C12碳環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-C(＝O)-(C2-C20雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C1-C20雜芳基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-(C6-C20芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-(C1-C20雜芳基)-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亞烷基)-C(＝O)-(C2-C20雜環基)、-(C1-C12亞烷基)C(＝O)OR10、-(C1-C12亞烷基)-NR10R11、-(C1-C12亞烷基)NR12C(＝O)R10、-(C1-C12亞烷基)OR10、-(C1-C12亞烷基)-NR10-(C1-C12亞烷基)-(C1-C20雜芳基)、-(C1-C12亞烷基)-NR10-(C1-C12亞烷基)-(C1-C20雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-NR10-(C1-C12亞烷基)-NHC(＝O)-(C1-C20雜芳基)、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-NR10R11和-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)-(C1-C12烷基)-NR10R11，
其中所述烷基、烯基、炔基、亞烷基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選取代有一個或多個獨立選自以下的基團：F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11和-OR10；
R5選自H和C1-C12烷基，其任選取代有一個或多個獨立選自以下的基團：F、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2和-S(O)2CH3；
R6選自C1-C12烷基、C3-C12碳環基、C2-C20雜環基、C1-C20雜芳基和C6-C20芳基，其各自任選取代有一個或多個獨立選自以下的基團：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-C(＝O)NR10(C1-C12亞烷基)NR10R11、苯基、吡啶基、四氫-呋喃-2-基、2，3-二氫-苯并呋喃-2-基、1-異丙基-吡咯烷-3-基甲基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪-4-基、3-氧代-哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、硫嗎啉-4-基、S，S-二氧代硫嗎啉-4-基、-C≡CR13、-CH＝CHR13和-C(＝O)NR10R11；或
R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成C2-C20雜環基或C1-C20雜芳基，其任選取代有一個或多個選自以下的基團：F、Cl、Br、I、CH3、C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C6H5、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、四氫呋喃-羰基、2-甲氧基-苯基、苯甲酰基、環丙基甲基、(四氫呋喃-2-基)甲基、2，6-二甲基-嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-羰基、吡咯烷-1-羰基、環丙烷羰基、2，4-二氟-苯基、吡啶-2-基甲基、嗎啉-4-基、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-COCF3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-NO2、NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2和-S(O)2CH3；
R10、R11和R12獨立選自H、C1-C12烷基、-(C1-C12亞烷基)-(C2-C20雜環基)、-(C1-C12亞烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亞烷基)-(C3-C12碳環基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳環基、C2-C20雜環基、C6-C20芳基和C1-C20雜芳基，其各自任選取代有一個或多個獨立選自以下的基團：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、＝O(氧代)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、環丙基、環戊基、氧雜環丁烷基、4-甲基哌嗪-1-基和嗎啉-4-基；或
R10和R11，當與氮原子連接時，與它們所連接的氮原子一起形成C2-C20雜環基環或C1-C20雜芳基環，其各自任選取代有一個或多個獨立選自以下的基團：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、氧代、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH和-C(CH3)2OH；且
R13選自H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2和-S(O)2CH3。
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