[發明專利]具有延長的半衰期的藥物融合體和綴合物

無效

• 申請號: 201080053892.1
• 申請日: 2010-09-23
• 公開（公告）號: CN102666586A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: B.哈米爾頓;C.赫林;M.A.保利克
• 申請（專利權）人: 葛蘭素集團有限公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;C07K14/575;C07K14/605;A61K39/395;A61P3/08;A61P5/48;A61K47/48
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李慧惠;郭文潔

1.?一種組合物，所述組合物包含單個融合體或綴合物，其中所述融合體或綴合物包含下述分子，或由其組成：（a）至少2種分子，所述分子選自：促胰島素分子和/或腸降血糖素和/或腸肽分子，且它們作為與（b）的融合體或綴合物存在，（b）蛋白或肽，其延長所述促胰島素分子和/或腸降血糖素和/或腸肽分子的半衰期。

2.?根據權利要求1所述的組合物，其中所述延長半衰期的蛋白或肽是結合血清白蛋白、例如人血清白蛋白的蛋白或肽。

3.?根據權利要求2所述的組合物，其中所述延長半衰期的蛋白包含特異性地結合血清白蛋白、例如人血清白蛋白的結構域抗體（dAb）。

4.?一種組合物，所述組合物包含至少2種單獨的融合體或綴合物，且其中每種單獨的融合體或綴合物包含下述分子，或由其組成：（a）一種或多種分子，所述分子選自：促胰島素分子和/或腸降血糖素和/或腸肽分子；其作為與（b）的融合體或綴合物存在，（b）蛋白或肽，其延長所述促胰島素分子和/或腸降血糖素和/或腸肽分子的半衰期。

5.?根據權利要求4所述的組合物，其中所述延長半衰期的蛋白或肽是結合血清白蛋白、例如人血清白蛋白的蛋白或肽。

6.?根據權利要求5所述的組合物，其中所述延長半衰期的蛋白包含特異性地結合血清白蛋白、例如人血清白蛋白的結構域抗體（dAb）。

7.?根據任一項前述權利要求的組合物，其中所述促胰島素分子和/或腸降血糖素中的至少一種選自：GLP-1、PYY、艾塞那肽；或是它們的功能變體、類似物、突變體或衍生物的保留促胰島素分子和/或腸降血糖素活性的肽。

8.?根據任一項前述權利要求的組合物，其中至少一種腸降血糖素選自：（a）具有圖1（i）（SEQ?ID?NO?9）所示的氨基酸序列的GLP-1?(7-37)?A8G突變體或其突變體、衍生物或類似物，（b）具有圖1（j）（SEQ?ID?NO?10）所示的氨基酸序列的艾塞那肽-4分子或其突變體、衍生物或類似物；和（c）具有圖1（s）（SEQ?ID?NO?19）所示的氨基酸序列的PYY肽或其突變體、衍生物或類似物。

9.?根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述特異性地結合血清白蛋白的結構域抗體（dAb）選自：DOM?7h-14?(Vk)結構域抗體（dAb）（DOM?7h-14的氨基酸序列顯示為圖1（h）:?SEQ?ID?NO?8），或DOM?7h-14?-10(Vk)結構域抗體（dAb）（DOM?7h-14-10的氨基酸序列顯示為圖1（o）:?SEQ?ID?NO?15），和具有R108C突變的DOM?7h-14?-10(Vk)結構域抗體（dAb）（DOM?7h-14-10?R108C的氨基酸序列顯示為圖1（r）SEQ?ID?NO?18）；和7h-11-15?AlbudAb（DOM?7h-11-15的氨基酸序列顯示為圖1（p）:?SEQ?ID?NO?16）和7h-11-15?R108C?AlbudAb（DOM?7h-11-15?R108C的氨基酸序列顯示為圖1（T）:?SEQ?ID?NO?47）；或這樣的dAb，其結合在血清白蛋白上的相同表位，或其與它們中的任一種競爭與血清白蛋白的結合。

10.?根據任一項前述權利要求所述的組合物，其另外包含氨基酸連接物或化學連接物，所述連接物連接促胰島素分子和/或腸降血糖素分子和/或腸肽和結合血清白蛋白的dAb。

11.?根據權利要求10所述的組合物，其中所述氨基酸連接物選自：具有圖1（k）（SEQ?ID?NO?11）所示的氨基酸序列的螺旋連接物，具有圖1（l）（SEQ?ID?NO?12）所示的氨基酸序列的gly-ser連接物，或PEG連接物。

12.?根據權利要求11所述的組合物，其中所述PEG連接物具有圖3所示的PEG連接物結構。

13.?根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中所述促胰島素分子和/或腸降血糖素和/或腸肽分子存在于所述dAb的N-端或C-端中的任一端或兩端處。

14.?根據任一項前述權利要求所述的組合物，其中一個或多個促胰島素分子和/或腸降血糖素和/或腸肽存在于所述dAb的C端處，且另外，一個或多個促胰島素分子和/或腸降血糖素和/或腸肽分子存在于所述dAb的N端處。