[發明專利]使用1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物治療肝臟疾患

有效

• 申請號: 201080053762.8
• 申請日: 2010-11-26
• 公開（公告）號: CN102647982A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 拉斐爾·達泰爾;萊米·翰夫;德安·哈姆
• 申請（專利權）人: 基恩菲特公司
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61K31/216;A61P1/16
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 張穎;謝麗娜

技術領域

本發明涉及具有護肝效應的化合物在藥物組合物的制備和肝臟疾患的治療方法中的應用。

發明背景

根據《華盛頓醫學治療手冊》（Washington?Manual?of?Medical?Therapeutics）（第31版，2004，Lippincott?Williams?&?Wilkins），肝臟疾患可以被分類成不同的疾病組，特別是病毒性疾病、藥物和酒精相關性肝病、免疫介導的肝病、代謝性肝病、雜病例如非酒精性脂肪性肝病，以及肝功能不全（例如暴發性肝衰竭或肝細胞癌）和肝臟移植的并發癥。

具體來說，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是常見的肝臟疾患，其在飲酒很少乃至不飲酒的個體中具有酒精誘導的脂肪性肝病的組織學特點（Yeh?M等，2007；Marchesini?G等，2003）。NAFLD是由脂類在細胞內的異常滯留（通常被定義為脂肪變性）所造成的，由于肝臟主要負責脂類代謝，因此這一事件在該器官內更為頻繁。NAFLD具有多種組織學形式，包括肝臟脂肪變性和以肝細胞破壞引起的肝臟炎癥、脂肪變性、壞死和纖維變性為特征的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。與NAFLD相關的病癥多種多樣，并包括2型糖尿病、肥胖癥、血脂異常、代謝綜合征、用肝毒性藥物、毒素、感染性因子治療，或其他外部原因。

盡管NAFLD典型地遵從良性、非進展性臨床過程，但NASH是潛在的嚴重病癥；多達25%的患者可能發展成晚期纖維變性、肝硬化并經歷門靜脈高壓癥、肝衰竭和肝細胞癌的并發癥，這使得有必要進行早期和正確的評估（Yeh?M等，2007）。

肝成像系統也可用于評價肝臟結構和脂肪變性的存在。然而，肝組織活檢仍然是用于評估肝臟纖維變性的黃金標準，但是由于它的有創性，不能在每個單一研究中執行這種分析方法。經常使用肝臟生物化學和代謝的無創性評價來確定肝臟疾病，例如在NAFLD和NASH中（Gressner?A等，2009；Vuppalanchi?R和Chalasani?N，2009）。通過使用血漿，除了血清葡萄糖和胰島素抗性參數之外，通常還測到高水平的酶例如丙氨酸轉氨酶（ALAT）、天冬氨酸轉氨酶（ASAT）、堿性磷酸酶（AP）和/或γ-谷氨酰基轉肽酶（GGT）以及其他肝臟來源的蛋白（包括觸珠蛋白、總膽紅素、α-2-微球蛋白、抵抗素、切開的或完整的細胞角蛋白-18）的存在。由于在NASH患者中ALAT的活性水平常常增加（Angulo?P等，2002），該標準被認為是用于評估肝臟損傷的代用標志物。事實上，沒有可靠的無創方法可以正確診斷NAFLD或NASH，甚至組織學特點也不總是足以將NAFLD或NASH與其他病癥例如酒精性肝病正確區分開（Yeh?M等，2007；Vuppalanchi?R和Chalasani?N，2009）。

用于有效治療肝臟纖維變性疾病、特別是NAFLD和NASH的手段仍然不足。對于患有NASH的患者來說還沒有確立治療方法，有幾種治療性選擇在臨床試驗中測試（Vuppalanchi?R和Chalasani?N，2009；Dowman?J.K等，2009）。這些研究涉及使用許多不同家族的化合物（貝特類、噻唑烷二酮類、雙胍類、他汀類、大麻素類）和治療靶點（核受體、血管緊張素受體、大麻素受體、HMG-CoA還原酶）。最近，涉及噻唑烷二酮類（羅格列酮和吡格列酮）的研究顯示，這些藥物可以改善肝臟狀況，但是使用這些藥物治療并非沒有不想要的效應，例如充血性心衰和骨質疏松的更高風險以及對患者具有心理影響的體重增加（Dowman?J.K等，2009；Shiri-Sverdlov?R等，2006；Neuschwander-Tetri等，2003）。涉及大麻素類給藥的臨床試驗引起了對神經精神紊亂的顧慮（Vuppanchi?R和Chalasani?N，2009）。其他正在進行中的療法正在設法評估作為抗氧化劑的NASH藥物，但是這些治療仍然無一顯示出令人信服的結果（Nelson?A等，2009）。

對用于管理肝臟疾患、特別是涉及肝纖維變性和/或脂肪變性的肝臟疾患的新的治療性選擇的需求，仍然是明確和急迫的。

發明概述

臨床研究出人意料地顯示，使用1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物治療患者，提供了血漿中的肝臟特異性生物化學標志物的統計學相關性降低，證實了由通式（I）所定義的化合物家族的護肝性質。