[發明專利]三嗪-芳基-雙-吲哚類及其制備方法

有效

• 申請號: 201080053074.1
• 申請日: 2010-12-31
• 公開（公告）號: CN102666529A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 瓦桑塔·馬達發·夏爾馬·甘加瓦拉姆;吉爾魯·辛格·亞達夫;拉達·克里希納·帕拉科德提;阿倫·班迪奧帕迪亞伊;西達爾塔·羅伊;桑圖·班迪奧帕迪亞伊;拉凱什·卡邁勒·約里;蘇巴什·錢德爾·夏爾馬;巴拉拉姆·高希;馬巴里拉賈恩·烏拉加納坦;薩克什·巴爾瓦尼;博拉納特·保羅;阿肖克·庫馬爾·薩克塞納
• 申請（專利權）人: 科學與工業研究委員會
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D251/52;C07D251/50;A61K31/53;A61P11/06
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

技術領域

本發明涉及三嗪-芳基-雙-吲哚類。通式1的三嗪-芳基-雙-吲哚類可用于哮喘的治療。本發明中的化合物適于哮喘的治療。本發明還涉及該化合物在抑制哮喘中的作用機制。用IICT-TA67治療的獨特性質為PDE?4活性的抑制和1型細胞間粘附分子（Intercellular?Adhesion?Molecule?type?1，ICAM-1）與1型血管細胞粘附分子（Vascular?Cell?Adhesion?Molecule?type1，VCAM-1）表達的下調，它們在哮喘的發病機理中是決定性的。本發明還涉及上述雜環化合物的合成過程。

背景技術

哮喘是一種呼吸系統的非傳染性慢性炎性疾病，其特征為可逆的氣道阻塞。急性氣道阻塞、支氣管高反應性和伴有炎性介質水平增加的支氣管粘膜的炎癥狀態是表征該病癥的最明顯的現象。盡管建議采用的止喘治療增加，但目前的趨勢表明，哮喘已成為工業化國家最常見的慢性疾病，其對兒童的影響（15%）遠大于對成人的影響（10%）。

除了哮喘以外，另一種最常見的呼吸系統疾病為慢性阻塞性肺疾病（COPD），其包括幾種經常共存的炎癥病癥。WHO預測COPD（Donnelly,L.E.;Rogers,D.F.,Therapy?for?COPD?in?the?21^stcentury,Drugs,63,1973-1998,2003）到2020年將成為世界排名第三的最常見死亡原因，其將奪去840萬人的生命。雖然在最近的25年中結合支氣管擴張和抗炎治療已使哮喘得到適度的控制，但與之相反的是，COPD目前仍沒有得到有效的治療，而皮質類固醇的有效性是有爭議的。而且，多種抗炎藥物的長期使用會導致不利的副作用。因此，迫切需要開發既具有支氣管擴張活性和抗炎活性，又具有用于治療COPD以及哮喘兩者的應用的新型抗炎藥物。因此，用于支氣管哮喘治療的開發已成為呼吸系統疾病領域的制藥業的主要焦點。

在治療應用中，新PDE-4抑制劑的設計和開發（Yeoung,K,-P;Drug?Discovery?Today?14,812-813,2009;Houslay,M.D.;Schafer，P.;Zhang,K,Y，J.Drug?Discovery?Today?10,1503-1519,2005;Dal?Piaz,V.;Giovannoni,M.P.,Eur.J.Med.Chem.,35,463-480,2000;Giembycz,M.A.Monaldi?Arch?Chest?Dis.57,48-64,2002;Molfino,N.A.,Respiration?72,105-112,2005;Conti,M.;Beavo,J.Annu.Rev.Biochem.,76,481-511,2007）從二十世紀90年代早期起就已得到重視。PDE是酶類中的一個大家族，其代謝第二信使cAMP/cGMP進入無活性非循環系統。已經確定了cAMP作為第二信使并且其調節免疫細胞對多種刺激（stimuli）的應答的作用。cAMP的升高通常與淋巴細胞活性的抑制相關。cAMP水平的升高導致促炎癥反應的信號、細胞因子的合成和釋放的抑制，并抑制活性氧（reactive?oxygen?species）的產生。

PD酶類是具有11個亞家族的大家族。其中，PDE-4、PDE-7和PDE-8與cAMP代謝有關。PDE-4具有的4種不同的基因，PDE-4A、PDE-4B、PDE-4C和PDE-4D（Muller,T.;Engels,P.;Fozard,J.R.Trends?Pharmacol.Sci.,17,294-298,1996），其對cAMP具有特異性并因此已成為潛在的治療靶標，而且大部分的研究均集中于PDE-4抑制劑。更早就已預測了將被用作治療劑的選擇性PDE抑制劑的可能性（Teixeira,M.M.;Gristwood,R.W.;Cooper，N.;Hellewell,P.G.PDE-4?inhibitors:Trends?Pharmacol.Sci.,18,164-170,1997）。PDE-4是代謝cAMP的選擇性PD酶。因此，PDE-4抑制劑阻止cAMP的失活。